Immunity重磅综述：详解多功能的肠道巨噬细胞 | 热心肠日报

今天是第2302期日报。

Cell子刊：一文读懂肠道巨噬细胞

Immunity[IF:43.474]

① 上皮下巨噬细胞处理凋亡上皮细胞，并将腔内抗原呈递给CD103+ 树突细胞以介导Treg成熟；② 绒毛短寿命巨噬细胞在血管中回绕，维持肠道屏障完整性并抑制细菌散播；③ 隐窝相关长寿命巨噬细胞调节肠道干细胞分化及杯状细胞数量；④ 在急性结肠炎期间，上皮下及血管相关巨噬细胞通过PRR活化并释放CCL8等炎症介导因子；⑤ 在慢性结肠炎期间，促缓解巨噬细胞产生的TGFb1诱导CD34+ 纤维细胞向肌成纤维细胞的分化及增殖，最终促进肠道组织纤维化。

Macrophages in the gut: Masters in multitasking
09-13, doi: 10.1016/j.immuni.2022.08.005

【主编评语】肠道巨噬细胞在维持及调节肠道稳态中发挥重要作用。Immunity上发表的一篇综述，介绍了肠道巨噬细胞的异质性，并描述了在静息态下不同肠道解剖生态位中的巨噬细胞的不同功能，同时讨论了肠道巨噬细胞在感染、IBD、术后肠梗阻中所扮演的角色。（@aluba）

Lancet子刊：不同治疗药物对IBD患者接种新冠疫苗加强针后的影响

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 招募280名接受免疫抑制治疗的IBD患者和72名健康对照，接种第三剂新冠疫苗；② 各组参与者的新冠病毒RBD抗体的浓度均升高，但接受英夫利昔单抗、英夫利昔单抗联用巯嘌呤、托法替尼的IBD患者的RBD抗体的浓度显著低于健康对照；③ 巯嘌呤、乌司奴单抗、维多珠单抗对RBD抗体的浓度无显著影响；④ 多变量模型显示，较低的RBD抗体浓度与英夫利昔单抗、巯嘌呤、托法替尼相关，与乌司奴单抗、维多珠单抗无显著关联；⑤ 托法替尼与较低的T细胞应答相关。

COVID-19 vaccine-induced antibody and T-cell responses in immunosuppressed patients with inflammatory bowel disease after the third vaccine dose (VIP): a multicentre, prospective, case-control study
09-08, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00274-6

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项前瞻性病例-对照研究结果，对比了接种第三剂新冠疫苗后的IBD患者及健康对照的抗体及T细胞应答，英夫利昔单抗、巯嘌呤及托法替尼可能降低IBD患者的抗体应答，而托法替尼可能降低IBD患者的T细胞应答。（@aluba）

国内团队：肠道共生菌或通过预存抗体影响新冠疫苗效果

Gut Microbes[IF:9.434]

① 未感染新冠也未接种疫苗的健康人及小鼠血清中，存在针对新冠病毒S2蛋白的交叉反应抗体；② 预存的S2蛋白交叉反应抗体能与宿主肠道菌群蛋白结合，肠道菌群结构变化影响此类抗体的产生；③ 鼠源的单克隆交叉反应抗体能够中和新冠病毒，可抑制病毒S蛋白介导的细胞融合；④ 预存的S2蛋白交叉反应抗体可增强小鼠接种新冠DNA疫苗后的抗体应答；⑤ 临床数据显示，预存的S2蛋白交叉反应抗体水平与新冠灭活疫苗激发的RBD特异性抗体水平正相关。

Preexisting antibodies targeting SARS-CoV-2 S2 cross-react with commensal gut bacteria and impact COVID-19 vaccine induced immunity
09-13, doi: 10.1080/19490976.2022.2117503

【主编评语】影响新冠疫苗有效性的因素众多，接种者体内的预存抗体是重要的影响因素之一。华山医院感染科团队近期发表研究，发现肠道共生菌群可能是新冠交叉反应抗体的重要来源。该研究结果显示，肠道菌群结构差异直接影响预存S2蛋白交叉反应抗体的有无，而且鼠源的单克隆交叉反应抗体能够中和新冠病毒；研究者进一步在临床队列中发现S2蛋白预存抗体水平与新冠灭活疫苗激发特异性抗体水平正相关。该研究不仅为解释疫苗免疫反应的人群差异提供了新思路，并且为提高疫苗有效性提供了一个潜在的靶标，对于后续研究具有重要参考价值。（@小肠君）

克罗恩病患者的小肠菌群变化

Gut[IF:31.793]

① 纳入21名CD患者及30名健康对照，对小肠黏膜菌群进行对比分析；② 采样位点（十二指肠及回肠）及采样方式（刷检及活检）可导致菌群检测结果的差异，人口统计学、手术史、治疗、炎症状态等因素则无影响；③ 与健康对照相比，CD患者十二指肠黏膜菌群的α-多样性显著增加，且十二指肠及回肠菌群中包括链球菌属在内的24种菌属的丰度明显改变；④ 使用免疫抑制剂的CD患者的十二指肠黏膜菌群的α-多样性显著高于未使用免疫抑制剂的CD患者。

Microbiome variance of the small bowel in Crohn’s disease
09-01, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327313

【主编评语】克罗恩病（CD）可影响整个肠道，但大多数研究使用粪便样本对菌群进行分析。Gut上发表的一项最新研究结果，通过刷检及活检采样，对比鉴定了克罗恩病患者与健康对照的小肠（包括十二指肠及回肠）黏膜菌群的多样性及组成差异。（@aluba）

同性性行为或增加男性的IBD风险

Gut[IF:31.793]

① 纳入2002年到2022年间美国10795名进行高危同性性行为的男性，确诊克罗恩病（CD）86例（0.8%）、溃疡性结肠炎（UC）136例（1.26%）；② 另纳入同期60755名进行高危异性性行为的男性，确诊CD 298例（0.49%）、UC 314例（0.52%）；③ 与高危异性性行为相比，高危同性性行为使男性患CD和UC的风险分别增加64%及145%；④ 上述关联或与男男性行为影响肠道菌群的组成和功能、特定粪便病原体的性传播有关。

Epidemiology of inflammatory bowel disease in men with high-risk homosexual activity
09-01, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328218

【主编评语】Gut上发表的一项基于人群的队列研究结果，相比于进行异性性行为的男性，进行同性性行为的男性的IBD风险显著增加，这种关联可能由肠道菌群组成及功能的变化、特定粪便病原体的性传播所介导。（@aluba）

转录后调控因子miR-181或可成为IBD治疗新靶点？

Journal of Experimental Medicine[IF:17.579]

① miR-181在IBD患者和结肠炎小鼠模型的肠上皮细胞(IEC)中下调表达，该下调加重结肠炎症；② 敲除miR-181家族基因导致结肠炎症加重，miR-181的多个位点对结肠炎均有保护作用，其作用独立于肠道的菌群组成；③ miR-181保护肠炎的功能主要由其在肠上皮内源的活性介导，而非在其免疫和造血系统中的作用，其在IECs中的表达是粘膜损伤后细胞增殖必需的；④ miR-181通过调节 Wnt 信号和多个免疫过程促进IEC在稳态时的增殖能力和损伤后的再上皮化。

The miR-181 family regulates colonic inflammation through its activity in the intestinal epithelium
09-08, doi: 10.1084/jem.20212278

【主编评语】肠上皮的重建和再生对损伤后恢复肠内稳态至关重要，目前对肠内稳态维持和结肠炎发生过程中的转录后调控的研究较少。JEN近期发表的一项研究表明，肠上皮中保守的miR-181家族成员在IBD和小鼠结肠炎样本中下调表达，其通过调控Wnt和免疫过程促进损伤后的肠道恢复，可作为治疗肠道炎症的潜在新靶点。（@MD）

中科院上海药物所：或可用于治疗IBD的先导化合物

Journal of Medicinal Chemistry[IF:8.039]

① 设计了一系列咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物8a-r和9a-h，对其进行抗炎活性评价；② 8l和9c能更为有效且同时抑制JAK/STAT及LPS诱导的NF-κB和ISG等促炎通路；③ 相比于9c，8l的细胞毒性更低，且8l能通过抑制更多促炎细胞因子的分泌，以及未折叠的蛋白质反应和补体系统来发挥抗炎作用；④ 8l在DSS或TNBS诱导的小鼠急性肠炎模型中均表现出显著的抗炎活性，且能有效改善小鼠肠道菌群稳态；⑤ 两周的亚急性毒性评估结果表明，8l具有良好的生物安全性。

Discovery of Novel Imidazo[4,5-c]quinoline Derivatives to Treat Inflammatory Bowel Disease (IBD) by Inhibiting Multiple Proinflammatory Signaling Pathways and Restoring Intestinal Homeostasis
09-02, doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c00390

【主编评语】炎症性肠病（IBD）是一组病因尚未阐明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD会引起严重的胃肠道症状，包括腹泻、腹痛、出血、贫血和体重减轻，严重威胁人类生命和健康，但目前尚无法治愈。越来越多的证据表明，细胞因子和肠道菌群在IBD的发病机制中发挥重要作用。因此，靶向调节细胞因子或肠道菌群的药物或疗法在IBD治疗中很有前景。来自中国科学院上海药物研究所柳红和谢作权等人在Journal of Medicinal Chemistry上发表一项研究，设计了一系列咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物，体外和体内实验均显示可同时抑制两种主要的促炎信号通路JAK/STAT和NF-κB，并调节急性肠炎模型小鼠的肠道菌群组成，为IBD的治疗提供了有价值的先导化合物。（@EADGBE）

多位点转录组区分嗜酸性粒细胞性结肠炎与其他胃肠道疾病

Gastroenterology[IF:33.883]

① 招募患有嗜酸性粒细胞性结肠炎（EoC）27人、正常对照组（NL）20人、克罗恩病14人结肠活组织多点采样；② 转录组鉴定出987个基因在EoC和NL间差异表达，该EoC特异转录组与嗜酸性粒细胞计数相关；③ EoC特异转录组和其他嗜酸性胃肠道疾病重叠少，也没有显著2型过敏免疫反应特征；④ 功能富集分析、免疫荧光染色揭示与NL相比，EoC中细胞增殖减少、凋亡增加；⑤ EoC特异转录组与隐窝周围嗜酸性粒细胞环的出现相关，前者随病程变化可用于区分EoC。

Evaluating Eosinophilic Colitis as a Unique Disease using Colonic Molecular Profiles: A Multi-Site Study
01-24, doi: 10.1053/j.gastro.2022.01.022

【主编评语】结肠嗜酸性粒细胞增多症，又被称为嗜酸性粒细胞性结肠炎（EoC）。对该病的研究和挖掘较少，其与嗜酸性胃肠道疾病（EGID）或炎症性肠病（IBD）之间的关系以及结肠表型特征尚未可知。Gastroenterology最新发表的文章构建了EoC转录图谱，与EGID、IBD数据比对并进行差异化分析，为EoC的诊断和病理机制研究提供了理论基础。（@好雨）

新乡医学院Nature子刊：Sirtuin6在抗蠕虫感染中的全新功能

Nature Communications[IF:17.694]

① 肠上皮细胞（IEC）SIRT6敲除小鼠，其蠕虫感染诱导的簇状细胞扩增和2型免疫受损，导致蠕虫清除受损，且IL-4/IL-13处理不足以逆转该缺陷；② IL-13诱导时，缺失SIRT6的肠类器官的簇状和杯状细胞无法正常扩增；③ IEC过表达SIRT6或组成型激活的STAT6可促进肠上皮重塑过程和蠕虫清除；④ SIRT6促进SOCS3启动子区域的H3K56乙酰化而抑制其转录，解除其对IL-13诱导的STAT6 Y641磷酸化的限制而增强STAT6转录活性，促进蠕虫感染诱导的簇状细胞发育。

Sirtuin 6 maintains epithelial STAT6 activity to support intestinal tuft cell development and type 2 immunity
09-03, doi: 10.1038/s41467-022-32846-4

【主编评语】肠道上皮细胞（IEC）分化的动态调节对于体内稳态和对蠕虫感染的反应都至关重要。SIRT6属于NAD+依赖性脱乙酰酶，在衰老、代谢和疾病中具有多种作用。新乡医学院的王庆志和熊熙文团队在Nature Communications发表文章，发现在蠕虫感染过程中，上皮细胞的SIRT6通过增强STAT6的活性，促进肠道上皮的重塑，对簇状细胞的发育和维持肠道2型免疫是必需的。（@章台柳）

BATF——维持ILC3稳态的关键转录因子

Journal of Experimental Medicine[IF:17.579]

① ILC3s缺失BATF导致过量IFN-γ产生、肠道菌群失调和T细胞异常免疫反应，促进自发性炎症性肠病，清除适应性免疫、干扰素-γ阻断或抗生素治疗可改善；② BATF缺失重塑肠内ILC3异质性，增加Th1相关效应基因表达，减少MHCII相关特征基因转录；③ IL-6+TGF-β诱导BATF表达，且BATF抑制促炎基因表达，并通过MHCII促进抗原提呈，内在地调控ILC3功能；④ BATF维持ILC3染色质的结构从而保持其功能特性和可塑性，促进前体细胞ILC3向MHCII+ ILC3发育。

Group 3 innate lymphoid cells require BATF to regulate gut homeostasis in mice
09-01, doi: 10.1084/jem.20211861

【主编评语】ILC3s对于维持胃肠粘膜组织中宿主微生物群的稳态至关重要。Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，发现BATF是维持ILC3稳定性和协助ILC3维持肠道稳态的关键转录因子。即BATF直接与1型效应基因的顺式调控元件结合，抑制其染色质开放性，并抑制其表达。相反，BATF促进参与MHCII抗原处理和呈递途径的基因的染色质开放性，进而直接促进前体ILC3s向MHCII+ILC3s的转化。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：aluba，芥末，小肠君，苗钟化，一袋大侠，白蓝木，MD

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