今日Cell三发：肿瘤里的真菌&拟杆菌破坏的黏液层 | 热心肠日报

今天是第2312期日报。

Cell：全方位分析癌症真菌组

Cell[IF:66.85]

① 分析4个队列、35种癌症的17401个患者组织和血液样本的真菌组；② 对于所有癌症类型，都在部分肿瘤组织中检测到低丰度的真菌信号，不同癌症有不同的真菌载量和癌症类型特异性的真菌组成，真菌大多位于癌细胞或巨噬细胞内；③ 瘤内的真菌多样性和丰度低于细菌，但二者间正相关，提示它们在肿瘤微环境中不是竞争关系；④ 基于瘤内的真菌-细菌-免疫细胞共现关系鉴定出3个真菌型，与不同的免疫反应有关；⑤ 特定的瘤内真菌与患者临床特征和预后（如免疫治疗应答、生存期）相关，血浆真菌组可用于癌症早期检测，与细菌组联用可提高诊断性能。

Pan-cancer analyses reveal cancer-type-specific fungal ecologies and bacteriome interactions
09-29, doi: 10.1016/j.cell.2022.09.005

【主编评语】肿瘤内不是无菌环境，近年研究显示肿瘤内存在细菌群落，与肿瘤的类型和预后存在关联，但肿瘤内是否存在真菌，尚缺乏系统性研究。Cell最新背靠背发表了两项重磅研究，详细分析了肿瘤中存在的真菌群落。第一篇是以色列魏茨曼科学研究学院Ravid Straussman团队与加州大学圣地亚哥分校Rob Knight团队的合作研究，对4个独立队列、35种癌症的癌组织、癌旁组织和血液样本的真菌组进行了综合分析，揭示了肿瘤真菌的组成和分布、与肿瘤细菌和免疫应答的关系，以及作为标志物用于癌症诊断和预后的潜力。（@mildbreeze）

Cell：胃肠道等癌症中的肿瘤真菌组

Cell[IF:66.85]

① 基于TCGA的测序数据，在去除污染和假阳信号后，鉴定出肿瘤相关真菌，不同癌症类型的真菌组成有差异，真菌细胞与肿瘤细胞的比例可达1:10000；② 多种念珠菌和酿酒酵母等在胃肠道（GI）肿瘤真菌组中富集，芽生菌属和马拉色菌属物种分别在肺和乳腺肿瘤中富集；③ 胃癌中念珠菌的富集伴随着促炎症免疫通路表达上调，结肠癌中念珠菌与癌症转移增加、细胞粘附减弱相关；④ GI肿瘤含有活的、有转录活性的多种念珠菌，肿瘤中念珠菌DNA的富集与生存率减低相关。

A pan-cancer mycobiome analysis reveals fungal involvement in gastrointestinal and lung tumors
09-29, doi: 10.1016/j.cell.2022.09.015

【主编评语】这是Cell同期发表的第二篇癌症真菌组研究，来自杜克大学Anders Dohlman团队与康奈尔大学医学院Iliyan Iliev团队。该研究通过分析人体多个部位的肿瘤测序数据，在菌种水平上揭示了肿瘤相关真菌组的存在和特征，包括在胃肠道癌症中被富集的多个念珠菌属物种，并表明肿瘤相关真菌DNA可能作为诊断或预后的生物标志物。（@mildbreeze）

Cell：特定抗生素让拟杆菌破坏黏液层，促移植物抗宿主病

Cell[IF:66.85]

① 异体造血干细胞移植（allo-HSCT）小鼠模型中，使用美罗培南（碳青霉烯类药物）导致结肠的移植物抗宿主病（GVHD）加重，死亡率升高；② 这是由于美罗培南治疗减少了梭菌科，促进多形拟杆菌（BT）在肠道黏液层定植和扩张，BT的黏液降解基因表达上调，从而导致黏液层变薄，增加细菌移位，恶化GVHD炎症反应；③ 该现象伴随肠腔内木糖水平降低，口服补充木糖可防止经美罗培南治疗的小鼠的结肠粘液层变薄，改善其GVHD生存率。

Mucus-degrading Bacteroides link carbapenems to aggravated graft-versus-host disease
09-29, doi: 10.1016/j.cell.2022.09.007

【主编评语】异体造血干细胞移植（allo-HSCT）后发生的移植物抗宿主病（GVHD）与肠道菌群存在密切关系，广谱抗生素如碳青霉烯类药物会增加肠道GVHD的风险，但其机制尚不清晰。Cell最新发表了德州大学安德森癌症中心Robert Jenq团队的研究，在allo-HSCT小鼠模型中发现，allo-HSCT患者常用的美罗培南（碳青霉烯类药物）能改变肠道菌群组成，引起肠道环境变化（如木糖减少），这使得菌群中的多形拟杆菌转向降解黏液层、破坏肠屏障，从而加剧GVHD。这些发现表明，特定的营养补充（如木糖）或能用于改善抗生素相关GVHD。（@mildbreeze）

Nature Reviews：一文读懂杯状细胞与肠道稳态及炎症发生的关系（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 肠道紧密连接的上皮细胞及覆盖其上的黏液层形成肠道选择性的重要屏障；② 杯状细胞由肠道干细胞分化而来，分化的杯状细胞存在不同亚型，人和实验动物体内的杯状细胞成熟分化于不同生长阶段，且杯状细胞能为免疫系统呈递抗原；③ 粘液层由杯状细胞分泌的mucin-2等核心蛋白及其他分泌性物质组成，粘液层的保护功能受损是感染、多种慢性炎症疾病以及肠道菌侵袭的重要原因之一。④ 多种体内外方法如麻醉动物等用于对黏液层和杯状细胞进行研究。

The role of goblet cells and mucus in intestinal homeostasis
09-12, doi: 10.1038/s41575-022-00675-x

【主编评语】肠道面临着包括内在和外来的诸多挑战，而肠道中杯状细胞产生的黏液层能为肠道提供保护功能。近期Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的综述详细地介绍了杯状细胞与肠道稳态、肠道保护、免疫系统、肠道发育和炎症发生的关系，同时概述了杯状细胞和粘液层的改变与肠道稳态、与包括结肠炎在内的慢性炎症性疾病的发展的联系，值得一看！（@MD）

Science子刊：小肠杯状细胞黏蛋白分泌的特殊方式

Science Signaling[IF:9.517]

① 胆碱类药物（Cch）刺激可特异性诱导小肠隐窝中杯状细胞黏蛋白（MUC）快速分泌，从而实现对小肠隐窝区的冲洗，保障其无菌环境；；② 机制上，Cch作用于隐窝基部分泌细胞的毒蕈碱通路M3受体，激活Gq介导的IP3R通路，促进杯状细胞Ca2+释放，起始MUC分泌，同时经胞间信号传导，通过离子通道激活临近肠细胞液体分泌以便于MUC迅速扩张；③ 这是一种新的MUC分泌方式，过程包括杯状细胞中MUC颗粒扩张，细胞膜破裂，MUC迅速释放，然后细胞修复。

Clearance of small intestinal crypts involves goblet cell mucus secretion by intracellular granule rupture and enterocyte ion transport
09-20, doi: 10.1126/scisignal.abl5848

【主编评语】肠道粘液屏障是肠道上皮抵御肠道中细菌入侵的最重要的物理屏障。这层物理屏障由肠道上皮中特化的细胞——杯状细胞分泌肠粘液蛋白MUC而形成。目前对于杯状细胞粘液蛋白分泌的方式的研究主要集中在气管中黏液蛋白的分泌和结肠中黏液蛋白的分泌。研究显示，气管中黏蛋白的分泌是一种持续的胞吐过程，而结肠中黏蛋白的分泌则采取的是复合胞吐。但是小肠的功能和微生态环境有其独特性，不同于大肠，小肠肠上皮细胞更多的执行营养物质的摄取，因此更容易受到细菌的侵袭。因此小肠中黏蛋白的分泌采取何种方式以应对小肠特殊的微生态环境尚不明确。近期一篇发表在Science子刊Science Signaling上的研究着重关注了小肠中不同位置杯状细胞黏蛋白分泌的方式，发现小肠隐窝中黏蛋白的分泌是由其临近细胞离子运输来决定，而且是不同于已经报道的方式进行分泌，研究人员将这种新的分泌方式命名为“扩张分泌”，该分泌方式在保证小肠隐窝无菌环境中发挥着重要作用。（@Zhonghua）

Science子刊：小肠刷状缘形成的又一关键分子被发现

Science Signaling[IF:9.517]

① 发现黏附分子TMIGD1是小肠BB（刷状缘）的重要成分，其定位于肠上皮细胞微绒毛的近端基底区；② TMIGD1缺失破坏小鼠微绒毛形成，其黏附、对微绒毛的侧向结合等功能对微绒毛的有序包装和均匀长度是必需的；③ TMIGD1具有黏附特性，作为粘附受体发挥作用；④ TMIGD1募集到BB需EBP50和E3KARP参与，并增强EBP50和E3KARP在微绒毛中的滞留时间；⑤ EBP50 Ser162位点的磷酸化抑制TMIGD1结合，以增强ezrin-EBP50复合物对细胞膜的锚定。

Intestinal brush border formation requires a TMIGD1-based intermicrovillar adhesion complex
09-13, doi: 10.1126/scisignal.abm2449

【主编评语】小肠上皮细胞通过刷状缘（BB）吸收营养物质，BB由高度有序的微绒毛排列组成，因此微绒毛间的黏附复合物对微绒毛的形成至关重要。近期在Science Signaling上发表研究的作者发现了一个BB形成过程中的新的黏附复合体，其由细胞黏附分子跨膜和免疫球蛋白结构域蛋白1 (TMIGD1)组成。该研究表明提出了促进微绒毛形成的新机制，即除了位于微绒毛顶端的IMAC, BB的形成还需要在微绒毛的近端基底区有一个基于TMIGD1的黏附复合体参与。（@MD）

国内团队：黄芪多糖可通过派伊尔结中的M细胞进入肠淋巴组织

Carbohydrate Polymers[IF:10.723]

① 从膜荚黄芪根部提取物中获得超支化杂聚糖（RAP），并使用FITC进行荧光标记（FITC-RAP）；② 肠吸收实验显示，FITC-RAP特异性被派伊尔结（PPs）中的滤泡相关上皮（FAE）细胞吸收；③ 使用人结肠癌Caco-2细胞和淋巴瘤细胞构建的体外模型中的类M细胞能够有效转运FITC-RAP；④ FITC-RAP经小鼠口服后，通过PPs中的M细胞转运至PPs，并能够直接接触滤泡树突状细胞，从而激活免疫反应；⑤ 同样，人远端回肠外植体中的M细胞能转运FITC-RAP至PPs中。

M cells of mouse and human Peyer's patches mediate the lymphatic absorption of an Astragalus hyperbranched heteroglycan
08-04, doi: 10.1016/j.carbpol.2022.119952

【主编评语】肠屏障由具备一定厚度的细胞外黏液层和肠上皮细胞组成，在抵御微生物和外源性抗原方面起着重要作用。同时，也是开发口服大分子治疗药物的一个尚未解决的挑战。先前研究表明，来源于黄芪的超支化杂聚糖（RAP）可以进入肠道相关淋巴组织派伊尔结（PPs），但RAP如何进入PPs尚不清楚。来自香港浸会大学的韩全斌和吕爱平教授联合郑州大学的张竞超教授团队发表在Carbohydrate Polymers的一项研究发现，PPs中的M细胞是将RAP传递到淋巴系统以触发免疫反应的转运细胞。该发现不仅为评估多糖如何进入宿主提供了一系列方法，也为研究天然多糖的免疫调节机制提供了一个切入点。（@EADGBE）

徐振江团队：食品抗菌防腐剂如何影响菌群和糖代谢？

npj Science of Food[IF:7]

① 在健康小鼠中评估了11个常用的合成和生物源的抗菌防腐剂（AP）对肠道菌群和葡萄糖代谢的影响；② 不同来源的AP均可诱导健康小鼠产生葡萄糖不耐受并扰乱肠道菌群，其中生物源的乳酸链球菌素（Nisin）作用最显著；③ 结合靶向代谢组和菌群分析发现氨基酸代谢在AP处理后显著降低，可能影响GLP-1释放；④ Nisin通过下调GLP-1的表达改变葡萄糖调节激素的分泌，可能介导葡萄糖代谢紊乱；⑤ Nisin还增加胰岛素分泌，胰岛素抵抗是否参与其中还需研究。

Systematic evaluation of antimicrobial food preservatives on glucose metabolism and gut microbiota in healthy mice
09-13, doi: 10.1038/s41538-022-00158-y

【主编评语】这是发表在npj science of food上的一份工作，由南昌大学的徐振江、Hui Lu及其团队完成。作者系统阐述了不同食品抗菌剂（AP）对正常小鼠的肠道菌群及糖代谢的影响，他们发现不同来源（人工合成或生物源）的AP都会诱导小鼠产生菌群紊乱和葡萄糖不耐受，其中乳酸链球菌素（Nisin）效果最显著。通过结合代谢组学和菌群结构分析，发现氨基酸整体降低。Nisin可能通过下调GLP-1的表达改变葡萄糖调节激素的分泌从而介导葡萄糖代谢紊乱。此外，Nisin还使胰岛素分泌增加，该部分仍需进一步研究。这份工作表明，生物源性食品抗菌剂相较人工合成型，在糖代谢和菌群扰动方面并不存在优势。（@Johnson）

Nature子刊：益生菌的菌株特异性的影响，驱动极早产儿肠道菌群发育

Nature Microbiology[IF:30.964]

① 对十年内123名极早产儿的1431份粪便样本进行纵向宏基因组分析，并分为未使用益生菌、使用Infloran或Labinic益生菌三个队列；② 母乳、母乳强化剂、抗生素及益生菌与肠道群菌显著相关，其中益生菌最为重要；③ 益生菌驱动菌群转变为不同的早产肠道群落类型 (PGCTs)，每种类型富含不同的双歧杆菌属且与出生后年龄增加显著相关；④ 粪便代谢物与PGCTs相关，且在早产类器官、无菌粪便上清液中以PGCT特异性方式影响肠道、类器官单层和基因表达。

Strain-specific impacts of probiotics are a significant driver of gut microbiome development in very preterm infants
09-26, doi: 10.1038/s41564-022-01213-w

【主编评语】出生时肠道菌群的发育在人类健康中发挥着重要作用，然而影响早产肠道菌群发育的原因尚不清楚。近日发表在Nature Microbiology上的这篇文章，通过对使用及未使用益生菌的极早产儿的粪便样本进行纵向宏基因组分析，发现益生菌产品对菌株特异性的影响驱动极早产儿肠道菌群发育以及对宿主相互作用具有重要影响。（@圆圈儿）

Nature子刊：“菌群年轻化”是否能促进人类健康衰老？要慎重（观点）

Nature Aging[IF:N/A]

① 衰老过程中肠道菌群的变化不一定对宿主有害，而通过引入年轻动物菌群来逆转不一定最佳；② 肠道中与衰老相关变化可能有助于适应宿主生理变化，而更静态的菌群可能加剧这些变化对宿主健康的影响；③ 菌群变化趋同于年龄相关的衰退，但相异于健康的衰老；④ 菌群代谢物可作为健康衰老的潜在生物媒介和靶点，减轻衰老对宿主的影响，促进健康衰老；⑤ 将老年宿主的菌群恢复到年轻状态是否能促进微生物组介导人类健康衰老的最佳方法仍值得重新思考。

Healthy aging and the human gut microbiome: why we cannot just turn back the clock
09-27, doi: 10.1038/s43587-022-00294-w

【主编评语】随着年龄增长，生态失调会增加，肠道菌群组成可能决定老年人的炎症和寿命。然而，关于肠道菌群的新证据表明，仅仅让菌群“时间倒流”可能不是最佳选择。近日，美国研究人员在Nature Aging发表最新研究，发现某些核心肠道物种，可能在年轻宿主身上能发挥有益或中性影响，但在老年时，可能会产生有害影响。而一些抗炎相关菌群代谢物（如吲哚）和免疫抑制细菌蛋白的增加有关，可能有助于抵消与衰老相关的系统性炎症。所以，肠道中与衰老相关变化可能有助于适应宿主生理变化，而更静态的菌群可能加剧这些变化对宿主健康的影响。因此，“年轻化菌群”是否真的有助于促进健康衰老，仍值得重新思考。（@九卿臣）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，杨薇，Zhonghua，MD，阿童木，取啥啥没有，Zzz

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容