9文一览：肠脑轴在大脑健康中不可忽视的作用 | 热心肠日报

今天是第2311期日报。

青岛大学：血浆胃饥饿素水平或可反映帕金森病患者的神经病变

Advanced Science[IF:17.521]

① 使用mu p75-SAP对小鼠定位注射，选择性损伤迷走神经背侧运动核（DMV）胆碱能神经元，发现血浆胃饥饿素水平降低；② 选择性激活DMV胆碱能神经元可促进血浆胃饥饿素水平升高；③ 胆碱能神经元受损后会引起胃肠道（GI）功能紊乱（如胃排空率下降），而外源性给予胃饥饿素可改善转基因PD小鼠的GI功能；④ 利用伪狂犬病病毒逆向示踪技术，发现小鼠体内存在直接连接DMV与胃底的神经通路；⑤ 血浆胃饥饿素水平可作为PD中反映DMV病变的外周指标之一。

Ghrelin Bridges DMV Neuropathology and GI Dysfunction in the Early Stages of Parkinson's Disease
09-01, doi: 10.1002/advs.202203020

【主编评语】帕金森病（PD）是全球第二大神经退行性疾病，发病部位一般位于患者大脑里中脑黑质，随着我国步入人口老龄化社会，患病人数逐年增加。近日，青岛大学基础医学院焦倩、姜宏及团队在Advanced Science发表最新研究，通过动物实验发现，选择性损伤迷走神经背侧运动核（DMV）胆碱能神经元，会造成小鼠血浆胃饥饿素水平降低和胃肠道功能紊乱，而外源性给予胃饥饿素可改善转基因PD小鼠的GI功能。总之，该研究揭示了血浆胃饥饿素水平可能作为PD中反映DMV病变的一个外周指标，为未来PD早期诊断的生物标记物提供了新靶点。（@九卿臣）

哈医大一院：肠道菌群产生的支链氨基酸可改善小鼠的帕金森病

Brain Behavior and Immunity[IF:19.227]

① 在鱼藤酮诱导的帕金森病（PD）小鼠模型中，肠道菌群组成的变化可导致外周支链氨基酸（BCAA）水平降低，肠道及黑质的病理性α-突触核蛋白的累积介导了运动功能及肠道功能失调；② 高BCAA饮食可改善PD小鼠的肠道功能失调，并逆转运动功能障碍，同时恢复多巴胺能神经元损伤；③ 另外，高BCAA饮食可降低PD小鼠的炎症水平，表现为血清LPS结合蛋白浓度的降低、结肠及黑质中的促炎因子（TNF-α、IL-1β及IL-6）水平降低。

Role of gut microbiota-derived branched-chain amino acids in the pathogenesis of Parkinson's disease: An animal study
09-17, doi: 10.1016/j.bbi.2022.09.009

【主编评语】哈尔滨医科大学附属第一医院的姚丽芬团队在Brain Behavior and Immunity上发表的一项最新研究结果，在鱼藤酮诱导的帕金森病小鼠模型中，高支链氨基酸饮食可改善运动及非运动功能障碍，并抑制肠道及大脑中的炎症水平。（@aluba）

湘雅医院：IBD与阿尔茨海默病的因果关联

Gut[IF:31.793]

① 利用包含21982名AD患者及41944名对照的GWAS数据集获得AD的遗传关联因素；② 利用两项大规模GWAS数据集（共63197名IBD患者及83400名对照）获得IBD（包括CD和UC）的遗传关联因素；③ 基于遗传因素预测的IBD与AD风险降低相关（OR=0.97），但可能受到严重的选择性生存偏差影响，而多变量MR分析显示UC及CD均与AD风险无显著关联；④ 基于遗传因素预测的AD与UC风险降低相关（OR=0.91），与CD风险无显著关联。

Association between inflammatory bowel disease and Alzheimer’s disease: multivariable and bidirectional Mendelian randomisation analyses
09-08, doi: 10.1136/gutjnl-2022-327860

【主编评语】中南大学湘雅医院的郭纪锋团队Gut上发表的一篇Letter，应用多变量双向孟德尔随机化（MR）分析，研究IBD与阿尔茨海默病（AD）之间的关联，发现IBD与AD之间呈微弱的负向因果关联，但该关联可能受到选择性生存偏差、不准确的AD表型等因素影响。（@aluba）

胃里感染幽门螺杆菌会增加阿尔茨海默病风险？

Inflammation and Regeneration[IF:10.426]

① 流行病学研究表明，幽门螺杆菌（HP）感染可增加阿尔茨海默病和帕金森病的发病率；② HP慢性感染小鼠的中枢神经系统有小胶质细胞活化，但未发现HP定植，也未观察到全身性免疫变化；③ HP感染小鼠血清的外泌体中可检测到HP特异性DNA，证明存在HP的外膜囊泡（OMV）；④ 与HP-OMV共培养促进了小胶质细胞的增殖、迁移和炎症细胞因子产生，HP-OMV可抑制神经母细胞瘤的增殖；⑤ HP感染的AD小鼠体内，活化小胶质细胞和星形胶质细胞附近出现淀粉样斑块。

Helicobacter pylori infection in the stomach induces neuroinflammation: the potential roles of bacterial outer membrane vesicles in an animal model of Alzheimer’s disease
09-05, doi: 10.1186/s41232-022-00224-8

【主编评语】幽门螺杆菌（HP）是一种长期定植于人类胃的革兰氏阴性细菌。HP在胃粘膜中的定植不仅会导致胃肠道疾病，还与胃外疾病有关，如特发性血小板减少性紫癜和神经系统疾病。流行病学调查发现，HP感染增加阿尔茨海默病和帕金森病的发病率。Inflammation and Regeneration近期发表的文章，发现慢性HP感染可产生外膜囊泡，进而进入中枢神经系统，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，引起中枢神经系统的神经炎症和淀粉样斑块，这可能是HP患者AD高发的原因。（@章台柳）

阿尔茨海默病和胃肠道疾病间有何关联？

Communications Biology[IF:6.548]

① 分析阿尔兹海默病（AD）和胃肠道（GIT）的全基因组关联研究数据，评估两者遗传关系；② AD与胃食管反流病、消化性溃疡病、胃炎-十二指肠炎、肠易激综合征和憩室病间存在显著的遗传重叠和正相关，但与炎症性肠病无关；③ 跨性状荟萃分析揭示AD与胃食管反流病、消化性溃疡病共有9个基因座；④ AD和GIT特征的脂质代谢、自身免疫、脂肪酶抑制剂、PD-1信号传导和他汀类药物机制等通路显著富集；⑤ 该文暗示了GIT与AD风险的共同但非因果遗传易感性。

A large-scale genome-wide cross-trait analysis reveals shared genetic architecture between Alzheimer’s disease and gastrointestinal tract disorders
07-18, doi: 10.1038/s42003-022-03607-2

【主编评语】多项研究报道，阿尔茨海默病（AD）和胃肠道功能障碍间存在关联，但其相关机制仍不明确。近日，澳大利亚研究人员在Communications Biology发表最新研究，使用统计遗传学方法评估了两者间的关联，发现AD与胃肠道疾病（不包括炎症性肠病）间存在显著的遗传重叠和正相关，还确定了两者间共有的基因组区域和基因。总之，该研究表明AD与胃肠道疾病间存在共同的遗传易感性，这进一步加深了对相关疾病共发生关系的理解。（@九卿臣）

国内团队：解析ADHD患儿肠道菌群特征，补充卵形拟杆菌或有益

Gut Microbes[IF:9.434]

① 分析98名注意缺陷多动障碍（ADHD，包括I-ADHD和C-ADHD等亚型）患儿和107名健康对照（HC）儿童的肠道菌群；② ADHD肠道菌群组成与HC显著不同，尤其C-ADHD与HC间差异最大；③ 多种肠菌与ADHD症状相关，肠细标志物可区分HC与ADHD及其不同亚型；④ 8个物种在HC、I-ADHD和C-ADHD菌群中逐渐减少或富集，卵形拟杆菌等在C-ADHD中减少；⑤ 给ADHD大鼠补充卵形拟杆菌，可改善其空间工作记忆缺陷，逆转θ脑电图节律变化，并增强海马CA1亚区的神经元活动。

Gut metagenomic characteristics of ADHD reveal low Bacteroides ovatus-associated host cognitive impairment
09-20, doi: 10.1080/19490976.2022.2125747

【主编评语】注意力缺陷/多动症（ADHD）是一种高度异质性的精神疾病，可分为3个亚型：注意力缺陷型（I-ADHD）、多动冲动型（HI-ADHD）和混合型（C-ADHD）。西安交通大学李燕、同济大学附属上海市第四人民医院熊利泽、空军军医大学西京医院孙新与团队近期在Gut Microbes发表研究，通过对ADHD和健康儿童进行粪便宏基因组测序，揭示了ADHD及其不同亚型（尤其是C-ADHD）患儿的肠道菌群特征，并在大鼠模型中表明，补充ADHD患儿缺乏的卵形拟杆菌或有助于改善宿主认知障碍。（@mildbreeze）

国内团队：用大肠杆菌蛋白组芯片分析精神分裂症抗体特征

Brain Behavior and Immunity[IF:19.227]

① 用大肠杆菌蛋白组芯片，分析80名精神分裂症（SZ）患者和40名健康人（HC）的IgG和IgM抗体② 成年发病的SZ患者（AOS）的免疫球蛋白谱不同于早发性SZ（EOS）患者和HC；③ 大肠杆菌蛋白groL、pldA、yjjU、livG、和ftsE可区分AOS患者和HC的IgG，其中yjjU、livG和ftsE是最佳组合；④ AOS患者中富集了靶向ABC转运体相关结构域的抗体；⑤ 与ABC转运体相关的ABCB1（血脑屏障中的重要分子成分）的自身抗体水平，在AOS患者中升高。

Profiling antibody signature of schizophrenia by Escherichia coli proteome microarrays
07-29, doi: 10.1016/j.bbi.2022.07.162

【主编评语】精神分裂症（SZ）受遗传和环境因素影响，并与慢性神经炎症相关。台湾省成功大学团队近期在Brain Behavior and Immunity发表研究，用大肠杆菌蛋白组芯片分析了SZ患者的血浆IgG和IgM谱，发现与早发性SZ和HC相比，成年后发病的SZ（AOS）患者有不同的IgG谱特征。该研究鉴定了AOS抗体的潜在生物标志物，并发现其抗原富含ABC转运体相关结构域，这些抗原中包含了人类ABCB1蛋白。这些发现支持这样一种假说，即SZ患者的肠屏障功能障碍可能导致肠道内的大肠杆菌蛋白抗原进入血液，从而诱导了抗ABCB1蛋白的自身抗体，引发神经炎症，促进了SZ的发病。（@mildbreeze）

微生物和抗微生物淀粉样蛋白的结构特征，及其与神经退行性疾病的关系（综述）

Annual Review of Biochemistry[IF:27.258]

① 人类和其他真核生物以及细菌等原核生物都可产生淀粉样蛋白，包括致病性和功能性淀粉样蛋白；② 这些淀粉样蛋白可具有不同的结构特征，如交叉β、交叉α、LARKS等；③ 微生物及其淀粉样蛋白影响人类神经退行性疾病和蛋白质聚集疾病的途径包括：微生物淀粉样蛋白通过交叉播种促进人体淀粉样蛋白聚集，或通过分子模拟与人体受体结合影响免疫系统，微生物自身引起炎症和应激，人体为应对微生物感染产生的抗菌淀粉样蛋积累也可能促进疾病。

Structural Mimicry in Microbial and Antimicrobial Amyloids
06-21, doi: 10.1146/annurev-biochem-032620-105157

【主编评语】淀粉样蛋白与人类的神经退行性疾病和蛋白质聚集疾病有关。除此以外，淀粉样蛋白也被发现具有重要的生理功能，例如，宿主产生的某些淀粉样蛋白实际上具有抗菌作用，而一些细菌分泌的淀粉样蛋白可能在生物膜形成中具有关键作用，或者是作为毒力因子用于攻击其他细菌和宿主。研究不同淀粉样蛋白的结构有助于深入理解其特性和功能，相较于得到广泛研究的人体淀粉样蛋白，微生物淀粉样蛋白的结构还有待揭示。Annual Review of Biochemistry发表的这篇综述总结了微生物淀粉样蛋白和抗微生物淀粉样蛋白的结构特征，探讨了微生物与人类神经退行性和蛋白质聚集疾病之间的潜在联系。（@mildbreeze）

衰老的菌群-肠-脑轴与中风（综述）

Circulation Research[IF:23.213]

① 代谢组、宏基因组、粪菌移植和无菌模式动物是研究菌群-肠-脑轴（MGBA）的有效手段；② 肠菌失调引起的肠上皮屏障、肠血屏障和血脑屏障的破坏，为脑源抗原触发系统免疫反应和微生物源代谢物接触大脑免疫系统，提供了双向通道；③ MGBA的所有成分随衰老而改变，其中许多变化可受到菌群的影响和驱动；④ MGBA信号与中风危险因素及其预后密切相关，衰老影响中风后的免疫反应和菌群失调；⑤ 基于菌群的中风疗法包括益生菌/元和某些细菌代谢物。

Aging Microbiota-Gut-Brain Axis in Stroke Risk and Outcome
04-14, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.319983

【主编评语】Circulation Research发表的这篇33页的长综述，围绕菌群-肠-脑轴和衰老在中风中的作用，从基础知识到近年研究进展进行了全面的总结和讨论，为研发基于菌群的中风干预方法提供思路。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：芥末，Zzz，何潇言，苗钟化，拍了花宝贝，DMG-Quasimodo，圆滑的铁勺，阿当，朱磊

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