31分Cell子刊：解析277株人类肠菌诱导的先天免疫反应 | 热心肠日报

今天是第2309期日报。

Cell 子刊：人类肠道菌群如何塑造先天免疫反应？

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 开发一个筛选平台，用于测量髓细胞对277株细菌（从健康个体和IBD患者的肠中分离）的先天免疫应答；② 对肠道细菌的先天免疫应答与对病原菌的应答一样强烈，且在不同的门和菌株间存在差异；③ 髓细胞可依赖先天Toll样受体（TLR）2或TLR4来感知类群，对拟杆菌门和变形菌门的差异感知可预测体内功能；④ 部分人肠道细菌的先天免疫应答，可用8种TLR-激动剂的组合来模拟；⑤ 随着时间的推移和粪菌移植到新的人体受体后，菌株的免疫原性是稳定的。

Human gut microbiota stimulate defined innate immune responses that vary from phylum to strain
09-12, doi: 10.1016/j.chom.2022.08.009

【主编评语】目前对于肠道共生细菌如何调节宿主免疫知之甚少。Cell Host and Microbe发表的研究成果，探究了先天免疫系统对277个独特的人类肠道共生菌株的反应。研究表明，肠道细菌类群可被特定的途径感知，并诱导特有的细胞因子反应，进而引起可预测的免疫表型。总的来说，这种高通量的方法提供了对共生微生物如何塑造先天免疫表型的深入了解。（@NL）

Cell子刊：SP140突变影响肠道菌群，增加IBD风险

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 携带有SP140突变的克罗恩氏病（CD）患者巨噬细胞抗菌相关基因表达异常，抗菌能力减弱；② 骨髓特异性敲除sp140导致DSS诱导突变鼠肠炎加重，CD8+细胞在肠道黏膜固有层显著扩张；③ 经DSS诱导，SP140敲除鼠表现为严重结肠炎，该结肠炎加重表型可经同笼饲养转移给野生鼠，但经抗生素处理后可改善，提示肠道菌群在该表型中发挥重要作用；④ SP140缺失导致肠道菌群紊乱，变形菌丰度增加，小鼠中表现为螺旋菌增加，而CD患者表现为肠杆菌丰度增加。

Immune chromatin reader SP140 regulates microbiota and risk for inflammatory bowel disease
09-20, doi: 10.1016/j.chom.2022.08.018

【主编评语】炎症性肠病（IBD）是一类严重影响人类健康的慢性疾病，其发病原因与患者遗传背景、环境因素以及肠道菌群均有密切的关系。此前，针对IBD和另外一种多因素复杂疾病，多发性硬化（MS）的全基因组连锁分析发现，有多个基因座位突变与这两种疾病均有关联关系，提示两种疾病病理机制相近。SP140属于一种染色体阅读器家族蛋白成员之一，参与机体免疫，特别是巨噬细胞的功能的调节。尽管目前对SP140调节巨噬细胞的功能有了一定的了解，但是对于其在机体应对肠道菌群变化的免疫反应中的作用，以及该蛋白突变在IBD和MS中发生的机制尚不明确。近期一篇发表在Cell子刊，Cell Host and Microbe上的一篇论文报道了对SP140研究的最新成果，他们发现sp140缺失导致小鼠巨噬细胞针对杀死细菌相关基因的表达缺陷，但却促进了CD8+细胞在肠黏膜固有层的激活，加重了结肠炎症。进一步发现SP140缺失加重肠炎的表型是依赖于肠道菌群的。这一研究成果进一步揭示了sp140突变导致肠炎的病理机制，为临床治疗IBD和MS提供了重要的科学依据和潜在靶点。（@Zhonghua）

Nature Reviews：关注小儿IBD的治疗

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 小儿IBD的治疗挑战包括：较长的预期寿命、期间可能发生的疾病相关并发症、慢性炎症肠道释放的细胞因子可能阻碍生长；② 小儿克罗恩病的异质性较高，而小儿溃疡性结肠炎更广泛且更需要全身性皮质类固醇治疗；③ 抗TNF治疗在小儿IBD中优于传统疗法，治疗目标从症状控制、促进正常生长及肠道愈合转变为预防疾病相关并发症；④ 30%以上的小儿溃疡性结肠炎对抗TNF治疗应答不佳，但其它已获批用于成人IBD治疗的生物制剂尚未获批用于小儿IBD治疗。

Medical therapy of paediatric inflammatory bowel disease
09-16, doi: 10.1038/s41575-022-00686-8

【主编评语】在全球范围内，儿童和青少年的IBD发病率及患病率逐渐上升。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇评论文章，讨论了抗TNF药物及5-氨基水杨酸在小儿IBD治疗中的应用，以及小儿IBD对于新的生物制剂及口服小分子药物的需求。（@aluba）

成功的儿童克罗恩病饮食疗法与菌群组成及代谢表型的恢复相关

Journal of Crohn's and Colitis[IF:10.02]

① 纳入54名接受饮食疗法的CD患儿及26名健康儿童；② CD患儿有两种菌群代谢表型（M1+M2），健康儿童仅有M1；③ M1的特征为拟杆菌门和厚壁菌门增加、变形菌门减少、短链脂肪酸合成通路增加，M2的特征为变形菌门增加、短链脂肪酸降解相关基因富集；④ 饮食疗法逐渐增加CD患儿的M1占比，成功的饮食疗法降低变形菌门并增加厚壁菌门丰度，治疗12周后变形菌门的菌属（除大肠杆菌）恢复至健康对照水平；⑤ 短链脂肪酸合成通路增加与CD患儿的缓解无关。

Successful Dietary Therapy in Paediatric Crohn’s Disease is Associated with Shifts in Bacterial Dysbiosis and Inflammatory Metabotype Towards Healthy Controls
09-15, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac105

【主编评语】Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，在54名克罗恩病（CD）患儿中进行12周的饮食疗法干预，发现饮食疗法诱导的缓解与菌群组成及代谢表型向健康儿童的转变相关，表现为变形菌门的减少和厚壁菌门的增加。（@aluba）

IBD的饮食风险因素与饮食干预（综述）

Gut[IF:31.793]

① 西方饮食中的过量特定宏量营养素（饱和/多不饱和脂肪酸、简单碳水化合物等）及食品添加剂（乳化剂、食用色素等）通过调节肠道菌群的组成及功能，以破坏宿主-菌群互作，从而诱发或加剧肠道炎症；② 全肠内营养（EEN）、克罗恩病和溃疡性结肠炎排除饮食（CDED/UCED）、特殊碳水化合物饮食（SCD）、低FODMAP饮食（LFD）、无谷蛋白饮食（GFD）等可用于缓解IBD；③ 利用饮食精准营养个性化干预肠道菌群有望成为缓解IBD患者的治疗策略。

Diet fuelling inflammatory bowel diseases: preclinical and clinical concepts
09-16, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326575

【主编评语】Gut上发表的一篇综述文章，详细介绍了西方饮食中富含的各类宏量营养素（碳水化合物、脂肪、蛋白质）及食品添加剂如何通过菌群依赖性及非依赖性方式诱发或恶化肠道炎症，并概述了在儿童及成人IBD中进行的多种饮食/营养干预试验，最后讨论了对照医学试验进行营养试验设计的必要性。（@aluba）

上海中医药大学：针灸可改善克罗恩病患者的症状

EClinicalMedicine[IF:17.033]

① 纳入66例对药物无反应的轻至中度CD患者，随机分为针灸组和假针灸组，针灸12周，每周3次，随访36周；② 第12-48周，针灸组的临床缓解率和临床反应率显著升高，克罗恩病疾病活动指数和C反应蛋白水平显著下降；③ 针灸组在第24-48周的复发率显著下降，且48周时的CD内镜严重程度指数和组织病理学评分显著下降；④ 第12周，针灸组的OTU数量、普拉梭菌和粪罗斯氏菌相对丰度增加，且血浆二胺氧化酶、脂多糖和Th1/Th17相关细胞因子浓度降低。

Acupuncture improves the symptoms, intestinal microbiota, and inflammation of patients with mild to moderate Crohn's disease: A randomized controlled trial
02-11, doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101300

【主编评语】克罗恩病（CD）是一种原因不明的慢性、复发性炎症性肠病。传统药物和生物制剂仅对一小部分CD患者有效。针灸疗法作为中医学的重要组成部分，具有针刺和灸法双重效益，但尚未研究针灸对无反应、不耐受或依赖这些药物的CD患者的疗效。来自上海中医药大学吴焕淦和刘慧荣等人发表在eClinicalMedicine上的一项研究评估了针灸治疗药物反应差的轻度和中度活动期CD患者的疗效和安全性，表明针灸可作为长期维持病情缓解的一种安全有效的治疗方法。（@EADGBE）

上海交通大学医学院：或可用于IBD治疗的口服零价钼纳米点

Science Advances[IF:14.957]

① 通过机械剥离钼粉与异丙醇的混合物合成零价钼纳米点（ZVMNs）；② ZVMNs具有较强的活性氧（ROS）清除能力和酸稳定性，且对人结肠癌HCT116细胞、小鼠骨髓源性巨噬细胞（iBMDMs）以及活体小鼠无细胞毒性；③ ZVMNs通过清除ROS和降低细胞炎症因子表达缓解LPS诱导的iBMDMs细胞的炎症反应；④ ZVMNs可下调IBD小鼠模型中的ROS并缓解结肠炎症状；⑤ ZVMNs通过抑制NF-κB信号通路和减少促炎因子的产生来保护结肠炎小鼠模型的结肠组织免受氧化应激损伤。

Oral zero-valent-molybdenum nanodots for inflammatory bowel disease therapy
09-16, doi: 10.1126/sciadv.abp9882

【主编评语】炎症性肠病（IBD）每年影响数百万人。活性氧（ROS）的过度产生在IBD的进展中起着关键作用，并将成为潜在的治疗靶点。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的王正廷、倪大龙、胡伟国和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶幼琼等人发表在Science Advances上的一项研究制备了一种口服零价钼纳米点（ZVMNs），具有生物安全性高、ROS清除能力强、耐酸和抗炎等特性，将为IBD患者提供一种有希望的替代治疗方案。（@EADGBE）

克罗恩病中的T细胞如何导致肠纤维化？

Gastroenterology[IF:33.883]

① 将肠道菌群抗原特异性T细胞注射到结肠炎小鼠中，发现Th17比Th1细胞导致更严重的肠纤维化，该过程部分由Areg介导；② IL-6和IL-21激活Stat3促进Th17细胞表达Areg，激活肌成纤维细胞的mTOR和MEK信号促进其增殖、运动和表达I型胶原，诱发肠纤维化；③ 抑制Stat3或敲除Areg能减轻Th17细胞诱导的肠纤维化表型；④ 临床上，CD患者中Areg在纤维化部位的表达高于非纤维化部位、无纤维化的CD患者和健康对照，且Areg高表达于肠道固有层的CD4+T细胞中。

Th17 cell-derived amphiregulin promotes colitis-associated intestinal fibrosis through activation of mTOR and MEK in intestinal myofibroblasts
09-13, doi: 10.1053/j.gastro.2022.09.006

【主编评语】肠纤维化是CD（克罗恩病）的一个重要并发症，而Th17细胞在CD发病过程中起重要作用。然而，Th17细胞如何诱导肠道纤维化尚不完全清楚。Gastroenterology近期发表的一项研究表明，Th17细胞通过产生Areg促进了肠道纤维化的发展，其中IL-6/IL-21-Stat3-Areg-mTOR/MEK轴在肠纤维化中起着至关重要的作用，该研究揭示Areg可成为CD纤维化的潜在治疗靶点，为治疗CD相关的肠纤维化提供了新途径。（@MD）

基于活检和血液的IBD炎症分子生物标志物

Gut[IF:31.793]

① 对712个内镜定义的炎症和1778个非炎症肠道活检进行转录组分析，并产生分子炎症评分（bMIS）和循环分子炎症评分（cirMIS）；② bMIS/cirMIS与临床、内窥镜和组织学疾病活动指数密切相关；③ 具有相同组织学炎症评分的患者具有不同的bMIS评分，表明bMIS描述了更深范围的炎症；④ 与bMIS基线水平高的UC患者比，bMIS基线水平较低的患者治疗效果更好；⑤ 内镜和组织学检查缓解的UC患者中，bMIS水平较低的患者疾病复发的可能性较小。

Biopsy and blood-based molecular biomarker of inflammation in IBD
09-15, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326451

【主编评语】IBD的分子病理检测可以增强IBD的防控，其中包括潜在的较少的侵入性评估。Gut发表的研究，通过使用基于粘膜活检或循环血液RNA中测量的特定基因表达水平的炎症分子评分，为肠道炎症提供了另一种客观和更深入的量化评估标准，这套评分标准可以加强目前用于疾病监测的临床评估，并有可能预测治疗反应和疾病复发风险较高的患者。（@NL）

肠道微生物直接调节CX3CR1+巨噬细胞功能，抗炎抗癌

Gut Microbes[IF:9.434]

① 大肠杆菌541-15定植肠道可改善其通透性，减轻失重和炎症因子产生，调节T细胞反应等，进而保护肠道；② 541-15通过诱导CX3CR1+巨噬细胞产生IL-10，激活上皮细胞IL-10Rα，来预防结肠炎；③ 541-15的肠道定植还提供了对肠道组织损伤的保护，并限制结肠炎相关结直肠癌的发展；④ 也是通过肠上皮细胞对CX3CR1+巨噬细胞产生的IL-10反应限制肿瘤形成，该反应与肠道菌群组成变化无关；⑤ 提示特定微生物的定植可以直接改变免疫功能。

Microbiota manipulation to increase macrophage IL-10 improves colitis and limits colitis-associated colorectal cancer
09-04, doi: 10.1080/19490976.2022.2119054

【主编评语】对炎症性肠病（IBD）的研究很多，但临床治疗并没有好办法。IBD还会导致患者患结直肠癌风险大大增高。Gut Microbes最新发表的文章，采用大肠杆菌541-15定植肠道，结合结肠炎、结直肠癌模型，揭示特定益生菌的添加或可直接调节肠道的免疫反应，预防肠道炎症、肠道损伤以及结直肠癌。（@好雨）

感谢本期日报的创作者：Mona，aluba，accepted，阿包，拍了花宝贝，芥末，NL

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