Nature Outlook：微生物领衔，前列腺癌4大新进展
WHO国际癌症研究机构发表的全球癌症统计报告2020年版显示，2020年全球新发前列腺癌1,414,259例，占全身恶性肿瘤的7.3%，发病率仅次于乳腺癌和肺癌，位于第3 位；前列腺癌死亡病例375,304例，占全身恶性肿瘤的3.8%，死亡率位居第8位。
今天，我们特别关注前列腺癌。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
进展1
“抗药性”由肠道微生物驱动
雄性激素剥夺疗法，即通过化学或手术方式降低患者体内睾酮等激素水平，被广泛用于治疗前列腺癌患者。然而，相当多的人对这种疗法产生了抗药性，因此必须寻求替代疗法。
延迟这种抗药性的发生有助于最大限度地发挥雄性激素剥夺疗法的作用。而针对肠道中的微生物有可能做到这一点。位于贝林佐纳的瑞士南部肿瘤研究所的研究人员领导的一项研究发现，肠道细菌可以产生雄性激素，并且这些激素的水平在去势抵抗性前列腺癌患者中有所增加。
研究人员给患有两种去势抵抗性前列腺癌模型之一的小鼠提供了一种广谱抗生素混合物，以消耗它们的肠道微生物。
他们发现，在一种疾病模型中，抗生素治疗延缓了肿瘤生长并提高了小鼠存活率，在另一种疾病模型中，该治疗减小了前列腺肿瘤体积。而且，用抗生素治疗的小鼠肿瘤的侵袭性降低了，增殖癌细胞的数量也减少了。
此外，研究人员还证明了几种在小鼠和人类肠道中发现的微生物能够直接合成雄激素：活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）和产酸拟杆菌（Bacteroides acidifaciens）被证明可以产生雄激素前体脱氢表雄酮和睾酮。
并且，粪便DNA测序结果表明，这些细菌在接受雄激素剥夺治疗的人和小鼠中更为常见。
不仅如此，小鼠实验还发现，移植来自健康小鼠的粪菌可以控制肿瘤生长并减少癌细胞增殖，这增加了粪菌移植在未来被用于治疗前列腺癌的可能性。
进展2
免疫疗法
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞——一种经过修饰后能表达可识别和攻击肿瘤的人工受体的免疫细胞，已经被用于治疗血癌。
然而，实体瘤（如前列腺瘤）却构成了更大的挑战，部分原因是肿瘤微环境中存在限制CAR-T细胞作用的抑制剂。目前，由费城宾夕法尼亚大学的研究人员领导的一项试验（1期）表明，针对此类抑制剂（TGF-β）的CAR-T细胞可以为成功治疗前列腺癌提供病理基础。
研究人员开发了靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的CAR-T细胞，PSMA是一种在前列腺癌细胞中高度表达的蛋白质。这些细胞还配备了TGF-β受体，可以与TGF-β结合并限制其抑制作用。
在试验中，13名患有转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的男性被注射了不同剂量的细胞。
研究人员通过监测血液中前列腺特异性抗原（PSA）的水平来评估该疗法针对肿瘤的活性；前列腺癌细胞会产生过量的PSA，因此如PSA下降可能标志着癌症正在消退。试验中，4名患者的PSA下降幅度超过30%；其中1名患者的PSA降低了98%以上。
该试验表明，CAR-T疗法可用于治疗前列腺癌。
然而，PSA反应的持久性有限。此外，尽管该疗法总体上耐受性良好，但13名男性患者中有5名出现了一种被称为细胞因子释放综合征的炎症状况，这其中还包括那位PSA水平下降最严重的患者，此人后来因患败血症死亡。
不仅如此，利用PSMA来靶向肿瘤可能也存在问题，因为尽管它在前列腺癌中高度表达，但它也存在于健康组织中。
目前，一项涉及50人的更大规模的后续试验正在进行中，预计将于2022年12月完成。
进展3
追踪肿瘤的新陈代谢
一种基于磁共振成像（MRI）的新兴成像技术，已被用于观察转移性去势抵抗性前列腺癌患者对免疫疗法的代谢反应。
该技术涉及向病人注射用碳-13（一种碳的同位素，13C）标记的生物分子。这些分子被吸入体内，并被追踪以便实时评估体内的代谢活动。
这个方法可以显示肿瘤的位置以及它是否对治疗有反应。例如，13C标记的丙酮酸分子转化为乳酸分子，这在MRI扫描中是可见的，而且这种转化率在恶性组织中比在健康组织中更高，因此可被用于识别肿瘤。
在加州大学旧金山分校的一项研究中，一名接受过帕博利珠单抗（pembrolizumab，一种在其他许多癌症中显示有效的免疫疗法）治疗的前列腺癌患者，接受了新的超极化1-[13C]-丙酮酸MRI技术以及更传统的多参数MRI重新成像。
多参数MRI结果表明，治疗只产生了轻微的效果——除了骨盆中的一个病变体积缩小，该患者骨骼中的转移灶基本没有变化。然而，在萎缩的肿瘤中，超极化MRI无法检测到丙酮酸向乳酸转化的情况，这表明代谢反应是完全的。此外，在9周时，病人的血液中也检测不到PSA。
这项研究表明，超极化成像可以提供患者的癌症和对治疗的反应更完整的图像。目前，该团队已经开始研究将他们的超极化1-[13C]-丙酮酸分子与碳-13和氮-15标记的尿素分子相结合的可能性。
进展4
靶向辐射提高存活率
美国食品和药物管理局（FDA）批准了一项针对转移性去势抵抗性前列腺癌患者的3期临床试验治疗方案——一项将放射性粒子输送到前列腺癌细胞的靶向治疗。
这种治疗剂包括放射性同位素镥-177，它可以提供杀死癌症的β-粒子辐射，以及一种与PSMA结合的化合物。
PSMA在原发性肿瘤和转移性病灶中的前列腺癌细胞上高度表达。因此，通过靶向高水平表达的PSMA细胞，这种被称为177Lu-PSMA-617（Pluvicto）的联合放射性配体可以选择性地将辐射传递给恶性细胞及其微环境。
这项名为VISION的试验在美国和欧洲的84个地点进行，参与者是PSMA阳性的去势抵抗性前列腺癌患者，他们至少有一个在标准放射学扫描中可见的转移性病灶。并且，他们在接受针对雄激素受体途径的抑制剂和基于紫杉烷类药物的化疗后仍发生进展。
该试验招募了831名受试者。所有受试者被随机分配为2组，处理组为施加177Lu-PSMA-617加标准护理，对照组为仅施加标准护理。
处理组的受试者每六周静脉注射一次实验药物，持续四个周期，如果有证据表明有反应，医生可以选择额外注射两个周期。
在随访中（平均约21个月后），处理组男性的无进展生存期（PFS）显著延长，为8.7个月，而对照组仅有3.4个月。处理组的总生存期也更长（15.3个月对比11.3个月）。
与标准护理组相比，177Lu-PSMA-617组的血液中PSA水平、骨折频率、健康相关的生活质量和疼痛评分也得到了改善。尽管不良事件在接受治疗的人群中更为常见，但他们的生活质量并未降低。
参考文献：
1. Narayan, V., Barber-Rotenberg, J.S., Jung, IY. et al. PSMA-targeting TGFβ-insensitive armored CAR T cells in metastatic castration-resistant prostate cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 28, 724–734 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01726-12. Kouchkovsky, I. D., Chen, H., Ohliger, M., Wang, Z., Bok, R., & Gordon, J., et al. Hyperpolarized 1-[13C]-pyruvate magnetic resonance imaging detects an early metabolic response to immune checkpoint inhibitor therapy in prostate cancer. Eur Urol. 81, 219–221 (2022). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2021.10.0153. John A. McCulloch, Giorgio Trinchieri, Gut bacteria enable prostate cancer growth. Science. 374, 6564, 154-155 (2021). https://doi/10.1126/science.abl70704. Sartor, A. O., Bono, J. D., Chi, K. N. et al. Lutetium-177-psma-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 385, 1091-1103 (2021). https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107322原文链接：
https://www.nature.com/articles/d41586-022-02857-8
作者｜Annette Fenner
编译｜Dayu
审校｜617
编辑｜豫小鱼