从代谢的角度，看饮食和运动如何影响癌症 | 热心肠日报

今天是第2315期日报。

饮食与运动在癌症代谢中的作用（观点）

Cancer Discovery[IF:38.272]

① 饮食和运动等生活方式因素通过对机体生理的系统影响和对细胞代谢的直接影响改变肿瘤代谢；② 能量平衡（能量摄入、消耗、耗散和储存）、饮食结构和代谢途径或影响抗癌效应；③ 减重和由此产生的抗癌机制与癌症干预高度相关；④ 增加体育活动对降低癌症发病率有显著影响，其机制或与肥胖在癌症中的作用有关；⑤ 代谢组学或可有效指导饮食和运动在癌症中的作用；⑥ 针对癌症患者的饮食和运动干预措施可能成为医学肿瘤学和癌症控制/预防的主流。

Diet and Exercise in Cancer Metabolism
09-05, doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0096

【主编评语】饮食和运动对人体新陈代谢有重大影响，是可改变的生活方式因素。临床实践中通过改变这些因素来治疗代谢改变的疾病，如糖尿病或高血压，但目前针对癌症患者的饮食和锻炼方案却非常有限。最新发表在Cancer Discovery的综述探讨如何理解饮食和运动对癌细胞代谢和肿瘤生物学的影响，并讨论这些干预措施成为癌症控制/预防主流手段的可行方法。（@Lexi）

Cell子刊：一文读懂上消化道干细胞的起源及肿瘤的发生？（综述）

Cell Stem Cell[IF:25.269]

① 上消化道干细胞的分子标记、对微环境信号的响应和分布区域虽有共享的特征，但因其各器官之间异质性较大而不尽一致；② 上消化道癌症发生前有癌前病变，胃部干细胞的积累突变和分化细胞去分化促进化生和癌变过程；③ 胃食管连接部和贲门的干/祖细胞是巴雷特食管和食管腺癌的来源，而食管鳞癌起源于基底干细胞；④ 传统的小鼠模型如CreERT系统，对研究上消化道干细胞有较大局陷，新兴的类器官和单细胞测序技术有望加深对胃食管干细胞的认识。

Stem cells and origins of cancer in the upper gastrointestinal tract
2021-06-14, doi: 10.1016/j.stem.2021.05.012

【主编评语】上消化道各器官之间的干细胞组分及上消化道肿瘤如何发生一直是非常复杂的问题。Cell Stem Cell发表的一项综述系统地阐述了上消化道干细胞的生物学及其作为癌症起源细胞的作用，并总结了上消化道在化生和癌变过程中的干细胞微环境和干细胞之间的互作。此外，该综述还回顾了正在开发的新方法如单细胞测序和类器官培养等，以期更好地推进对上消化道的干细胞和肿瘤领域的研究，值得一看！（@MD）

国内团队：氟马西尼或可让肠道干细胞免受放化疗的毒副作用？

Journal of Experimental Medicine[IF:17.579]

① 接受放疗或化疗药物治疗的小鼠肠道干细胞中，GABRA1（GABAA受体组成部分之一）蛋白水平增加；② 抑制GABAA受体可保护小鼠免受化疗或放疗毒副作用，减少DNA损伤量，延长存活时间；③ 抑制GABAA受体可通过限制放化疗中自由基形成保护肠干细胞免受DNA损伤，且不影响放疗或化疗药物杀死癌细胞；④ 氟马西尼（廉价GABAA受体抑制剂）也能够保护小鼠肠道或人类结肠类器官免受放化疗的毒性影响；⑤ 氟马西尼可能是一种有前景的减轻放化疗副作用的药物。

Inhibition of GABAA receptors in intestinal stem cells prevents chemoradiotherapy-induced intestinal toxicity
09-20, doi: 10.1084/jem.20220541

【主编评语】化疗和放疗会损害肠道干细胞的DNA导致其死亡，引起肠道损伤和多种痛苦的胃肠道症状（腹泻和呕吐等），严重降低患者的生活质量。近日，山东大学临床医学院陈大卫、山东大学齐鲁医学院李景新及团队在Journal of Experimental Medicine发表最新研究，发现接受放疗或化疗药物治疗的小鼠肠道干细胞中，GABRA1（GABAA受体组成部分之一）蛋白水平增加。通过抑制GABAA受体可以保护小鼠免受化疗或放疗的毒副作用，延长了存活时间。氟马西尼是一种廉价的GABAA受体抑制剂，发现对动物肠道和人类结肠类器官均有较好的保护作用。总之，该研究为未来探究氟马西尼在临床上降低放化疗癌症患者的副作用提供了新思路，值得关注。（@九卿臣）

大肠癌干细胞及转移机制新发现

Cancer Research[IF:13.312]

① 引入零星突变的Ctnnb1、Kras、Trp53和Smad4（CKPS）建立小鼠CRC转移模型；② 相比非转移模型，该CKPS模型的CRC细胞中干细胞标志物ALCAM和PROM1表达升高，且对启动转移非常重要；③ ALCAM和PROM1表达受cAMP/PKA/CREB通路正调控，受TGF-β/SMAD4通路负调控；④ CKPS小鼠和CRC患者原发/转移灶中均检测到CREB磷酸化，在CKPS细胞中敲除CREB可降低其成球和转移起始能力；⑤ CREB抑制剂可增强伊立替康对CKPS细胞肝转移的抑制作用。

The cAMP/PKA/CREB and TGF-β/SMAD4 pathways regulate stemness and metastatic potential in colorectal cancer cells
09-06, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1369

【主编评语】控制结直肠癌（CRC）转移的机制目前尚未明确。最新发表在Cancer Research的研究建立Ctnnb1、Kras、Trp53和Smad4（CKPS）突变的新型CRC小鼠转移模型，对该小鼠模型进一步分析发现ALCAM和PROM1及其上游调控因子cAMP/PKA/CREB和TGF-β/SMAD4通路在维持CRC细胞干性和转移潜能方面的重要作用，表明抑制CREB或是一种潜在的转移性CRC治疗策略。（@Lexi）

复旦大学团队：结直肠癌肝转移类器官如何预测患者化疗反应和术后预后？

Advanced Science[IF:17.521]

① 构建了50个来自原发肿瘤和配对肝转移病灶的CRLM-PDOs（结直肠肝转移-病人来源类器官）生物库，用于多组学分析和化疗敏感性预测；② 在多组学维度(组织病理学、基因组、转录组和单细胞测序)分析CRLM PDOs，证实其具有患者自身内部和不同患者间异质性，如Wnt信号突变和早期重要基因突变是否等③ 各PDOs对化疗药物敏感性不同，这与不同的共识分子亚型有关，但与是否为转移性无关，提示PDOs能预测CRLM患者联合FOLFOX/FOLFIRI化疗的疾病风险。

Patient-Derived Organoids from Colorectal Cancer with Paired Liver Metastasis Reveal Tumor Heterogeneity and Predict Response to Chemotherapy
09-04, doi: 10.1002/advs.202204097

【主编评语】目前尚无有效的方法预测结直肠癌肝转移患者的化疗反应和术后预后，患者来源的类器官已成为重要的临床前模型，或可助力该过程。近日，复旦大学附属肿瘤医院华国强教授与彭俊杰教授合作在Advanced Science杂志上发表论文，该研究首次报道了来源于原发灶及配对结直肠肝转移灶的类器官生物库，并利用多组学维度分析了该生物库的特征；同时对这些类器官预测化疗反应和临床预后的有效性进行了评估，为其预测药物化疗和术后预后提供了进一步的证据。（@MD）

国内团队Nature子刊：去泛素化酶USP14或可成为大肠癌治疗新靶点

Nature Communications[IF:17.694]

① 临床上，结直肠癌（CRC）中较高的吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）蛋白（而非mRNA）水平与低免疫评分和低生存率有关；② CRC细胞中，去泛素化酶USP14与IDO1互作使之免受泛素化降解，促进IDO1依赖的色氨酸代谢和犬尿氨酸积累；③ 皮下荷瘤小鼠中，敲低或药物抑制USP14可降低肿瘤IDO1表达，逆转其对T细胞的抑制，增强PD-1抗体治疗效果，并避免了IDO1抑制剂介导的芳香烃受体非靶向激活；④ 临床上，CRC中USP14高表达与IDO1水平较高和预后较差相关。

USP14 promotes tryptophan metabolism and immune suppression by stabilizing IDO1 in colorectal cancer
09-26, doi: 10.1038/s41467-022-33285-x

【主编评语】色氨酸2,3-双加氧酶1（IDO1）催化色氨酸代谢为犬尿氨酸。IDO1在多种肿瘤中表达上调，造成肿瘤微环境中的色氨酸耗竭和犬尿氨酸积累，抑制效应T细胞增殖，诱导调节性T细胞分化和活化，导致免疫抑制。IDO1是肿瘤免疫治疗的重要靶点，但其抑制剂临床效果不佳，原因之一是对芳香烃受体的非靶向激活。近日，中山大学廖雯婷、宋立兵，香港中文大学(深圳)刘国珍及其团队在Nature Communications发表研究文章，报道了去泛素化酶USP14调控IDO1蛋白水平的机制，证明抑制USP14可有效逆转IDO1介导的免疫抑制和提高免疫治疗效果，并避免了IDO1抑制剂对芳香烃受体的非靶向激活。总之，该研究为IDO1高表达结直肠癌提供了潜在的药物靶点。（@芥末）

上海交大Nature子刊：发现或能抑制大肠癌转移的APC-Asef抑制剂

Nature Communications[IF:17.694]

① 优化已有示踪剂的配体基团和连接子，开发出APC亲和力高、灵敏度增强的示踪剂，可用于荧光偏振分析筛选高亲和力的APC-Asef互作抑制剂；② 利用该示踪剂，筛选到目前活性最好的APC-Asef互作抑制剂MAI-516（IC50=0.041±0.004μM）；③ 改造得到可渗透细胞的MAIT-516，其能特异性抑制截短突变的（而非野生型）APC与Asef互作，从而抑制APC截短的CRC细胞迁移；④ MAIT-516不影响正常肠上皮细胞和CRC细胞（野生型或截短APC）的增殖、凋亡和分化。

Rational design of a sensitivity-enhanced tracer for discovering efficient APC–Asef inhibitors
08-24, doi: 10.1038/s41467-022-32612-6

【主编评语】结直肠癌（CRC）恶性转移是CRC患者高死亡率的原因之一。研究表明，70%的CRC患者存在结肠腺瘤息肉易感基因APC的突变，突变后的APC异常结合鸟苷酸交换因子（Asef）而促进肿瘤细胞迁移。因此，APC-Asef的蛋白相互作用或可作为抑制CRC转移的新靶点。近日，上海交通大学医学院张健、杨秀岩、刘辰莹及其团队在Nature Communications发表最新研究，设计高灵敏度的示踪剂，筛选出目前抑制活性最好的APC-Asef互作抑制剂MAI-516，并证实该抑制剂可以在CRC细胞系内特异性阻断截短突变的APC与Asef的互作而抑制细胞迁移，或可成为未来CRC转移治疗的潜在候选药物。（@mildbreeze）

在FIT阳性人群中，内镜医师应提高结肠镜检查的腺瘤检出率

Annals of Internal Medicine[IF:51.598]

① 在362名内镜医师进行的116360次结肠镜检查（FIT呈阳性的患者）中，中位ADR为67%，共发生209例PCCRC；② ADR每增加1%，与PCCRC风险降低5%显著相关；③ 对于ADR为70%的内镜医师，在每1000名进行结肠镜检查的患者中，5年后的PCCRC期望值为2；④ 相比之下，对于ADR为65%、60%及55%的内镜医师，在每1000名进行结肠镜检查的患者中，5年后的PCCRC期望值分别为：超过2.5、接近3.5、超过4.5。

Adenoma Detection Rate and Risk for Interval Postcolonoscopy Colorectal Cancer in Fecal Immunochemical Test–Based Screening A Population-Based Cohort Study
09-27, doi: 10.7326/M22-0301

【主编评语】对于通过结肠镜检查进行结直肠癌筛查的内镜医师，腺瘤检出率（ADR）与结肠镜检查后的结直肠癌（PCCRC）相关。Annals of Internal Medicine上发表的一项最新研究结果，在粪便免疫化学检测（FIT）呈阳性的患者中，内镜医师的ADR与PCCRC风险呈负相关。（@aluba）

益生菌/合生制剂可降低结直肠癌术后并发症风险

Nutrition Reviews[IF:6.846]

① 纳入16项研究（共1535名结直肠癌患者）进行系统性综述，其中13项研究用于荟萃分析，总结益生菌及合生制剂对结直肠癌术后并发症的影响；② 补充益生菌可显著降低肠梗阻、腹泻、腹部积液、败血症、肺炎及手术部位感染的发生率；③ 亚组分析显示，较低的剂量（＜10^9 CFJ）、较长的干预持续时间（>14 天）、在术前5天及术后10天内给药，可更有效地降低手术部位感染的风险。

The effect of probiotics on postsurgical complications in patients with colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis
09-15, doi: 10.1093/nutrit/nuac069

【主编评语】Nutrition Reviews上发表的一项荟萃分析结果，总结了13项研究的数据，补充益生菌/合生制剂可显著降低结直肠癌术后的肠梗阻、腹泻、腹部积液、败血症、肺炎及手术部位感染的发生率。（@aluba）

胰腺癌风险预测模型的研究现状

American Journal of Gastroenterology[IF:12.045]

① 纳入包含15848100名参与者（58313人确诊胰腺癌）的33项研究，对其中的38个胰腺癌风险预测模型进行系统性综述；② 分别有15个、8个、11个模型用于普通人群、糖尿病患者、有胃肠道症状个体的胰腺癌风险预测；③ 模型中常用的临床危险因素包括吸烟、年龄、糖尿病史、慢性胰腺炎和体重指数；④ 有13个模型进行了内部验证，7个模型进行了外部验证；⑤ 25个模型评估了预测能力，其表征区分度的C统计量在0.61-0.98之间；⑥ 6项研究被评价为低偏倚风险。

Clinical Prediction Models for Pancreatic Cancer in General and At-Risk Populations: A Systematic Review
09-21, doi: 10.14309/ajg.0000000000002022

【主编评语】胰腺癌患者常于肿瘤晚期确诊，预后较差。使用风险预测模型识别高危人群对胰腺癌的早期筛查具有重要价值。近日，American Journal of Gastroenterology发表的综述文章，对目前已报道的胰腺癌风险临床预测模型进行了系统总结，认为虽然大多数模型对胰腺癌具有鉴别能力，但需要更多的验证来评估其临床可用性。（@芥末）

感谢本期日报的创作者：Zzz，陈嫩草，九卿臣，Lexi，MD，芥末，aluba，拍了花宝贝

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