微生物如何导致“癌王”耐药？如何应对？ | 热心肠日报

今天是第2322期日报。

微生物如何影响胰腺癌的化疗耐药性？（综述）

Drug Resistance Updates[IF:22.841]

① 胰腺导管腺癌（PDAC）缺乏早筛技术，且化疗耐药性强，具有较高的死亡率；② 肿瘤微环境中，胰腺星状细胞和癌症相关成纤维细胞等形成阻挡药物传递的胞外基质、调控癌细胞生存的细胞因子、免疫抑制环境、癌细胞代谢的适应性重塑共同促进PDAC化疗耐药；③ PDAC肿瘤微生物可通过代谢转化使药物失活，或激活致癌信号通路诱导癌细胞的化疗耐药性；④ 新的抗基质疗法、抗生素、调节菌群及靶向药物分解代谢途径等调控策略，有望提升PDAC化疗效果。

Role of drug catabolism, modulation of oncogenic signaling and tumor microenvironment in microbe-mediated pancreatic cancer chemoresistance
09-06, doi: 10.1016/j.drup.2022.100864

【主编评语】胰腺癌在全球的发病率不断上升且死亡率较高。胰腺癌肿瘤组织及其微环境的高度异质性和耐药性对胰腺癌的治疗提出了极大挑战。已有的研究表明，肿瘤微生物组影响肿瘤的发生、发展以及对药物的反应。近期，Drug Resistance Updates上发表的综述文章，详细介绍了对微生物如何导致胰腺导管癌对化疗药物的耐药性，以及潜在的应对方法。（@芥末）

胰腺癌前体细胞的分子特征或可助力早期诊断和治疗

Gut[IF:31.793]

① 对122个低和高级别胰腺导管腺癌前体样本，包括具有肠和胃表型的导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）和胰腺上皮内肿瘤（PanIN）进行分析，发现PanIN和胃IPMN具有相似的遗传和表观遗传图谱；② 黏蛋白基因的表观遗传调控决定了胰腺导管腺癌前体细胞的表型；③ 肠道IPMN有明显遗传特征和更强的基因组不稳定性，在低级别病变中已有更高增殖率；④ 相比PanIN和胃IPMN，肠道IPMN与粘蛋白分泌相关基因上调，其分子水平明显不同，具有更高的进展易感性。

Molecular heterogeneity and commonalities in pancreatic cancer precursors with gastric and intestinal phenotype
08-09, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326550

【主编评语】胰腺癌有“癌症之王”的称号，这主要由于难以对其进行早期的诊断和治疗。近期Gut发表的一项研究探讨了不同表型的胰腺癌前体细胞的分子特征，利用基因组学、表观基因组学和转录组学方法分析了各表型的胰腺癌前体细胞的分子异质性和共性，从该角度助力胰腺癌的早期诊断和治疗。（@MD）

马骁驰+鄢秋龙等：用肠道病毒组诊断大肠癌和腺瘤，潜力如何？（荟萃分析）

Journal of Advanced Research[IF:12.822]

① 纳入9项已发表结直肠癌和腺瘤研究（含1282个粪便宏基因组），相比健康人，结直肠癌患者肠道病毒组显著改变，腺瘤患者病毒群变化程度较低；② 识别到405种差异噬菌体，侵染卟啉单胞菌属、梭杆菌属及Hungatella的噬菌体在结直肠癌患者中富集；③ 构建的模型在9个队列中可较好区分结直肠癌患者和健康人（AUC=0.83），在2个验证队列中，预测准确性较高；④ 在腺瘤患者中识别到88种差异噬菌体，构建模型也可较好区分患者和健康人（AUC=0.72）。

Meta-analysis of fecal viromes demonstrates high diagnostic potential of the gut viral signatures for colorectal cancer and adenoma risk assessment
10-02, doi: 10.1016/j.jare.2022.09.012

【主编评语】先前研究发现病毒是肿瘤发生的诱导剂，但很少有研究探讨肠道病毒组对结直肠癌进展的影响，并且在不同队列中病毒特征的可重复性较差。近日，大连医科大学的马骁驰、鄢秋龙及团队在Journal of Advanced Research发表最新研究，纳入9项已发表的结直肠癌和腺瘤研究（含1282个粪便宏基因组）用于组装病毒基因组，基于患者和健康人肠道内识别的差异噬菌体构建随机森林模型，发现可以较好地区分结直肠癌/腺瘤与健康人。总之，该研究证实了结直肠癌和腺瘤患者的肠道病毒群特征，并强调了结肠直肠癌进展中肠道噬菌体-细菌的协同作用，为未来结直肠癌治疗的提供了新靶点。（@九卿臣）

短链脂肪酸与大肠癌发病和风险的关系（荟萃分析）

BMC Medicine[IF:11.15]

① 纳入17项病例和6项横断面研究，系统分析短链脂肪酸（SCFA）浓度与CRC风险和发病率之间的关联；② 乙酸、丙酸和丁酸在CRC高风险人群中的浓度显著降低，且与健康个体相比，SCFA水平较低的个体CRC发病率更高；③ 70.4%的研究表明CRC高风险人群的粪便乙酸、丙酸、丁酸或总SCFAs浓度显着降低，而 66.7%的研究表明CRC患者的乙酸和丁酸浓度显着降低；④ 肠道SCFA浓度可能是预测CRC进程的生物标志物，以及延缓或预防CRC进程的药物靶点。

Short-chain fatty acid concentrations in the incidence and risk-stratification of colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis
10-03, doi: 10.1186/s12916-022-02529-4

【主编评语】肠道菌群的代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）的有益作用是公认的，但在目前的一些研究中，关于它们在结肠直肠癌（CRC）的作用却不尽一致。近期发表在BMC Medicine的一项研究利用系统回顾和荟萃分析，分析了粪便中SCFA的浓度与CRC发病率和风险层级的关系，发现三种主要SCFAs的低浓度与较高的CRC风险和发病率相关，提示粪便中的SCFA可作为一种潜在无创的预测CRC的生物标志物，可与当前的无创和CRC筛查方法联合，提高筛查的特异性和敏感性以及CRC的早期检测。（@MD）

绝大多数胃肠道癌症患者将转变为恶病质综合征

Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle[IF:12.063]

① 纳入结直肠癌、肝细胞癌、胆道癌、胰腺癌或胃食管癌的879名患者，癌症分期分布均匀；② 确诊时有恶病质的在诊断前6-12个月体重保持稳定，在诊断前6个月内下降8.7±0.6%，确诊时无恶病质则全程稳定；③ 无恶病质比恶病质患者在诊断后体重减轻更多；④ 诊断后体重因肿瘤的恶性和阶段而有差异；⑤ 无论是否患有恶病质，诊断后体重减轻情况中，结直肠癌最少，胃食管癌最多，4期患者最多；⑥ 诊断后12个月，83%存活的胃肠道癌患者转变为恶病质综合征。

A preponderance of gastrointestinal cancer patients transition into cachexia syndrome
09-27, doi: 10.1002/jcsm.13086

【主编评语】癌症恶病质的诊断通常依赖于病人自述的单时间点的体重下降，缺乏充分阐明恶病质综合征进展所需要的资料。Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle近期发表的文章，纳入诊断为结直肠癌、肝细胞癌、胆道癌、胰腺癌或胃食管癌的879名患者，对恶病质与体重变化进行长时间的观测。结果发现，胃肠道癌的恶病质患者在至少诊断前6个月就开始有明显的体重减轻现象；而且无论诊断前体重变化和疾病分期如何，大多数患者在确诊为胃肠道癌症后都会转变为恶病质综合征。这提示我们，体重监测在胃肠道癌症患者的癌症检测和诊断后更早的姑息性干预具有重要性。（@章台柳）

西南大学团队：新型口服纳米药物用于结肠癌靶向性治疗

Small[IF:15.153]

① 构建了过氧化氢/超声驱动的介孔氧化锰为基础的纳米马达，具备高效的粘液和肿瘤穿透能力；② 纳米马达被结肠癌细胞内化后，在细胞质中释放锰离子，将内源性过氧化氢催化成羟基自由基和氧气；③ 羟基自由基诱导的化学动力疗法和氧气参与的声动力疗法结合，引起肿瘤细胞的铁死亡及肿瘤抗原的释放；④ 口服水凝胶包裹纳米马达和免疫检查点抑制剂联用，通过直接杀伤同时抑制原发性和远端肿瘤的生长，逆转免疫抑制性微环境，增强全身抗肿瘤免疫。

Oral Nanomotor-Enabled Mucus Traverse and Tumor Penetration for Targeted Chemo-Sono-Immunotherapy against Colon Cancer
09-18, doi: 10.1002/smll.202203466

【主编评语】口服纳米药物由于缺乏对内部肿瘤的特异性渗透、良好的抗肿瘤活性以及抗肿瘤免疫的激活，严重影响其治疗结肠癌的疗效。西南大学的肖波和Duan Lian合作在Small发表文章，通过将线粒体声敏化剂加载到介孔通道中，使用丝素和硫酸软骨素对其表面进行有序的双重功能化，构建出过氧化氢（H2O2）/超声波（US）驱动的介孔氧化锰（MnOx）基纳米马达，可有效穿越粘液和穿透肿瘤。与免疫抑制剂联用，有效杀伤肿瘤，抑制肿瘤生长，可用于结肠癌的高效协同治疗。（@章台柳）

福建医科大学：自组装中药纳米药物治疗结直肠癌

Theranostics[IF:11.6]

① 使用香菇多糖（LNT）和熊果酸（UA）制备出自组装纳米药物LNT-UA，无需额外载体进行体内运输；② 与UA相比，LNT-UA 在结直肠癌（CRC）细胞中更有效地诱导细胞凋亡和激活免疫原性细胞死亡；③ LNT-UA在CRC小鼠模型中有显著的抗肿瘤作用，其机制与免疫原性细胞死亡及抗肿瘤免疫激活有关；④ LNT-UA和抗CD47 抗体的组合在小鼠背部两侧CRC肿瘤中实现远隔效应，最终延长生存期，其联合给药也在化学致癌物诱发的自发CRC小鼠模型中得到证实。

Self-assembled traditional Chinese nanomedicine modulating tumor immunosuppressive microenvironment for colorectal cancer immunotherapy
08-15, doi: 10.7150/thno.72509

【主编评语】这是发表在Theranostics上的一份工作，由福建医科大学的吴明、刘小龙和福建中医药大学的林久茂及其团队完成。通过将诱导免疫原性细胞死亡的熊果酸UA和促进树突状细胞成熟并将肿瘤相关巨噬细胞从促成性M2复极化为抗肿瘤M1的香菇多糖LNT结合起来，制备成自组装纳米药物LNT-UA。LNT-UA可以实现结直肠癌的免疫治疗，通过重塑免疫抑制肿瘤微环境，并调动先天性和适应性免疫来抑制肿瘤进展，与抗CD47抗体可以实现促进垂死肿瘤细胞和肿瘤相关抗原的吞噬作用来增强抗肿瘤免疫力，在小鼠背部双侧结直肠癌肿瘤模型和化学诱导的结直肠癌肿瘤模型中得以验证。这是中药成分在结直肠癌免疫疗法中的成功应用。（@Johnson）

复旦团队：超7万人数据表明，喝茶或可降低肝癌风险

International Journal of Cancer[IF:7.316]

① 纳入71841名参与者，中位随访18.12年期间共确诊253例肝癌；② 与从不喝茶者相比，累计饮用超过30kg干茶叶的参与者的肝癌风险显著降低44%，而只喝绿茶者（累计饮用超过30kg干茶叶）的肝癌风险也显著降低46%；③ 累计饮茶量与降低肝癌风险之间存在线性关系，所有其它暴露变量与肝癌风险均无显著关联；④ 喝茶超20年者的肝癌风险降低31%，每月干茶叶饮用量>150g者的肝癌风险降低42%，饮茶时间最长+饮茶量最高者的肝癌风险最低。

Cumulative consumption of tea is associated with lower risk of liver cancer: updated results from the Shanghai Women’s Health Study
10-04, doi: 10.1002/ijc.34310

【主编评语】复旦大学的项永兵团队在International Journal of Cancer上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过7.1参与者进行近20年随访后发现，累计饮茶量越高，且饮茶时间越长，肝癌风险越低。（@aluba）

低胰岛素饮食模式可降低乳腺癌风险

American Journal of Clinical Nutrition[IF:8.472]

① 对美国两项队列的169973名女性参与者随访4216106人年，基于每4年食物频率问卷调查计算参与者的高胰岛素血症经验饮食指数（EDIH，越高表明食物升胰岛素能力越强）；② 随访期间共确诊10602例乳腺癌，且较高的EDIH与乳腺癌风险呈显著的正相关；③ 与雌激素受体（ER）阳性相比，EDIH与ER阴性（尤其是HER2富集型）乳腺癌风险的相关性更强；④ 体重是影响EDIH与乳腺癌风险的重要因素，但考虑体重、年龄、糖尿病等因素后二者相关性仍然成立。

Insulinemic potential of diet and risk of total and subtypes of breast cancer among US females
09-30, doi: 10.1093/ajcn/nqac284

【主编评语】高胰岛素和胰岛素抵抗与乳腺癌的发生风险有关。红肉、加工肉类、糖、精致谷物等食物具有较高的升高胰岛素能力，而全谷物、水果、蔬菜和咖啡升高胰岛素的能力较低。高胰岛素血症经验性膳食指数（EDIH）可利用循环C肽水平反映胰岛素抵抗情况。近日，哈佛大学医学院的Andrea Romanos-Nanclares及其团队在American Journal of Clinical Nutrition杂志发表研究文章，表明较高的EDIH与较高胰腺癌风险相关，尤其是ER阴性、HER2富集的侵袭性乳腺癌，指出采用低升胰岛素饮食模式可以减少乳腺癌风险。（@芥末）

健康植物性饮食或有助于多发性骨髓瘤患者维持MRD阴性

Clinical Cancer Research[IF:13.801]

① 纳入74名接受来那度胺治疗的MM患者，其中42名MRD阳性，32名MRD阴性，通过食物频率问卷评估饮食摄入情况，分析粪便菌群及代谢产物，并对MRD状态进行持续检测；② 3个月后，较高的粪便丁酸盐浓度、丁酸产生菌的相对丰度及粪便菌群的α-多样性与MRD持续阴性相关；③ 健康的膳食蛋白（来自植物及海鲜）与较高的丁酸盐浓度相关，并与MRD持续阴性呈负相关；④ 较高的膳食类黄酮（包括花青素、黄酮、黄烷醇）摄入量与较高的粪便丁酸盐浓度相关。

Sustained Minimal Residual Disease Negativity in Multiple Myeloma is Associated with Stool Butyrate and Healthier Plant-Based Diets
09-28, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-0723

【主编评语】微小残留病灶（MRD）持续阴性与多发性骨髓瘤（MM）患者的长期生存相关。Clinical Cancer Research上发表的一项最新研究结果，发现在接受来那度胺维持治疗的MM患者中，较高的粪便丁酸盐浓度、更健康的膳食蛋白摄入与MRD持续阴性相关，而较高的类黄酮摄入与较高的粪便丁酸盐浓度相关。该研究结果提示，摄入健康植物性饮食或有助于MM患者维持MRD阴性。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：PennyLuo，Akkk，九卿臣，Alex，章台柳，一袋大侠，白蓝木，orchid，芥末，Zzz

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