今日Nature：携带易感基因却未患肠炎？关键保护因子被锁定 | 热心肠日报

今天是第2318期日报。

Nature：一种上皮内淋巴细胞分泌的效应因子，或为克罗恩病治疗带来新希望

Nature[IF:69.504]

① 利用上皮内淋巴细胞（IEL）与小肠类器官共培养系统，结合小鼠模型实验，发现γδ IEL通过分泌细胞凋亡抑制因子5（API5），促进克罗恩病（CD）相关Atg16l1缺陷的潘氏细胞生存；② 鼠诺如病毒等病原体感染可通过抑制API5分泌，削弱γδ IEL对潘氏细胞和肠道类器官的保护作用；③ 在小鼠模型和表达CD相关ATG16L1突变的人肠道类器官中，重组API5治疗可保护潘氏细胞，抵抗ATG16L1缺陷的有害影响，改善对肠炎损伤的易感性；④ CD患者肠隐窝周的API5+ γδ IEL减少。

The γδ IEL effector API5 masks genetic susceptibility to Paneth cell death
10-05, doi: 10.1038/s41586-022-05259-y

【主编评语】自噬基因Atg16l1的T300A突变可引起肠上皮中的潘氏细胞缺陷，与克罗恩病（CD）相关；然而，很多健康人也携带该基因突变，提示CD发病还有其他的关键因素。诺如病毒可感染肠道，被认为是引起克罗恩病患者发病的潜在微生物诱因，然而其背后的原因并不清楚。Nature最新发表的一项研究表明，表达γδ T细胞受体的肠上皮内淋巴细胞（γδ IEL）及其分泌的效应因子API5，对Atg16l1缺陷的潘氏细胞具有保护作用，从而能够“屏蔽”由Atg16l1突变带来的潘氏细胞死亡的遗传易感性，而诺如病毒感染可削弱这种保护作用。这些发现支持这样一个模型，即对携带CD易感基因（T300A突变）的人而言，γδ IEL分泌的API5通过促进潘氏细胞生存，为抑制CD发病提供一道“防火墙”，而诺如病毒感染可作为触发因素打破这层保护，从而促进遗传易感者发生CD。API5或能为CD治疗带来新希望。（@mildbreeze）

诱导活性氧产生的关键转录因子突变如何驱动IBD发生？

Gut[IF:31.793]

① 干细胞中NOX1是TNFα诱导产生ROS所必需的，NOX1缺乏导致分泌型祖细胞增加；② 相比非炎症UC（溃疡性结肠炎），有炎症的UC类器官中上调的基因与TNFα诱导表达的基因相似，表明TNFα在IBD发病过程很关键；③ NOX1和TNFα调控的转录因子STAT3等富集表达在UC的干细胞中，NOX1的缺失导致干细胞微环境改变；④ 在DSS损伤后，NOX1缺失导致M细胞和B220阳性淋巴浆细胞增多，表明M细胞的变化和DNMT1 RNA速度的降低与UC炎症相关。

NOX1 is essential for TNFα-induced intestinal epithelial ROS secretion and inhibits M cell signatures
10-03, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326305

【主编评语】诱导活性氧产生的基因如Nox1的突变与IBD高度相关，但其潜在机制并不清楚。近期Gut发表的研究表明，肠上皮NOX1的缺失加上TNFα刺激能够改变干细胞微环境和干细胞的分化，促进淋巴浆细胞的数量进而加快结肠炎进展，该工作或为IBD的预防和治疗提供新见解。（@MD）

Cell子刊：神经信号如何调控肠上皮细胞表面糖基化及肠道菌群稳态？

Cell Host and Microbe[IF:31.316]

① 通过迷走神经截断术及测序等方法，发现神经元来源VIP信号肽可调控肠上皮细胞Fut2表达；② VIP信号肽通过激活Erk1/2通路，影响复合体AP-1表达，调控Fut2基因表达；③ 相比对照组，迷走神经截断组菌群失调，拟杆菌门、放线菌门丰度降低，厚壁菌门上升；④ Fut2敲除小鼠， a1,2岩藻糖水解酶（AfcA）不能增加长双歧杆菌在肠道定殖；⑤ 迷走神经截断术导致有益菌和有害菌比例失调，加重酒精导致的肝脏损伤，补充表达AfcA的双歧杆菌可减缓损伤加剧。

Enteric VIP-producing neurons maintain gut microbiota homeostasis through regulating epithelium fucosylation
09-22, doi: 10.1016/j.chom.2022.09.001

【主编评语】肠道中存在大量的感觉神经元和运动神经元，负责大脑与肠道间的双向交流。先前研究发现，肠道菌群及其代谢产物可以通过不同通路调控大脑神经元活性，但神经元是否以及如何调控肠道菌群行为及稳态仍不清楚。近日，路易维尔大学研究人员在Cell Host & Microbe发表最新研究，发现VIP神经元通过分泌VIP信号肽调控肠上皮细胞表面的岩藻糖化修饰，从而调控肠道菌群在肠道内的定殖及稳态。总之，该研究为神经信号如何调控肠上皮细胞表面糖基化及肠道菌群稳态提供了新观点。（@九卿臣）

肠道通过时间如何助力人类肠道微生物群研究？（综述）

Gut[IF:31.793]

① 肠道通过时间在个体间和个体内部存在差异，并影响肠道菌群组成、多样性和新陈代谢，这解释了个体之间肠道菌群组成的差异；② 肠道通过时间影响结肠中底物的可利用性，从而影响糖水解与蛋白水解发酵的平衡；③ 肠道菌群可以产生代谢物刺激肠道运动，从而影响通过时间；④ 许多与疾病相关的菌群特征受到肠道通过时间改变的影响；⑤ 在人体研究中考虑肠道通过时间的个体间和个体内差异因素，或更好地阐明饮食-菌群的互作和与疾病相关的菌群特征。

Advancing human gut microbiota research by considering gut transit time
09-28, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328166

【主编评语】研究表明肠道通过时间是导致个体间微生物群组成差异的首要因素，但在人类的肠道微生物组研究中，肠道通过时间仍很少被考虑。近期Gut发表的一项综述回顾了最新的研究，解答了肠道的通过时间如何以及为什么在个体之间存在差异，以及肠道通过时间的变化如何影响肠道微生物群的组成、多样性和代谢，并讨论了肠道微生物群可能直接影响肠道运动的机制。该综述提出，为了更好地理解肠道微生物群在健康和疾病中的变化，我们需要考虑肠道微生物群和肠道通过时间之间复杂的双向相互作用。（@MD）

肠上皮如何参与衰老相关的菌群、免疫衰老及炎症改变？（综述）

Aging Cell[IF:11.005]

① IECs（肠道上皮细胞）既是对抗菌群的物理屏障和抗菌屏障，也是菌群和宿主免疫系统间的信号传导渠道；② 随年龄增长，IECs的干细胞、肠细胞、肠内分泌细胞、M细胞和Tuft细胞等发生改变，其细胞功能逐渐失调，或导致菌群生态、菌群组成以及代谢物变化；③ 由于肠细胞吸收或分泌细胞功能的改变，可能会产生新的营养微生态；④ 粘膜屏障变薄或肠道屏障完整性降低，导致整个肠道菌群和代谢物向血液循环和其他组织转移，从而产生炎症和免疫衰老。

A gut-centric view of aging: Do intestinal epithelial cells contribute to age-associated microbiota changes, inflammaging, and immunosenescence?
08-24, doi: 10.1111/acel.13700

【主编评语】随着年龄增长，个体的肠道菌群、肠上皮本身、免疫系统和炎症情况均会经历相关变化，但这些系统是如何相互平衡和影响的？在Aging Cell发表的这篇综述中，系统地讨论了与年龄相关的肠屏障完整性改变影响其他系统的新进展，并假设肠上皮的功能障碍可能在与年龄相关的菌群组成和免疫系统改变中发挥主要作用，值得一读！（@MD）

庾庆华团队：肠道微生物如何决定肠细胞分化命运？

Cell Reports[IF:9.995]

① 建立了小肠类器官与不同细菌共培养体系，发现枯草芽孢杆菌增加肠上皮分泌细胞数量及其标志物的表达；② B. subtilis（枯草芽孢杆菌）以LTA-TLR2-Myd88依赖的方式抑制Notch信号通路；③ B. subtilis抑制Notch信号通路下游基因Hes1的表达，促进肠上皮细胞向分泌细胞分化的重编程；④ B. subtilis增加肠道内Paneth细胞和杯状细胞数量，增加抗菌肽的产生，以抵抗鼠伤寒沙门菌感染。

Bacillus subtilis programs the differentiation of intestinal secretory lineages to inhibit Salmonella infection
09-27, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111416

【主编评语】肠道微生物群如何影响肠上皮细胞的命运决定尚未得到广泛的研究。近期来自南京农业大学的李昱辰和庾庆华团队在Cell Reports发表的一项研究显示，益生菌枯草芽孢杆菌进入肠道后可调控肠道干细胞向分泌型细胞分化，增强肠道黏液层的屏障功能，有效促进肠道黏膜对肠道病原菌的清除。该工作为肠道细菌如何决定肠细胞的分化命运提供了新的见解，也为益生菌预防与治疗肠道病原感染提供了理论基础。（@MD）

宿主如何控制沙门氏菌的感染和传播？

Cell Reports[IF:9.995]

① ChIP筛选HIF靶基因，发现IEC（肠上皮细胞）的自噬基因受HIF调控，且缺氧促进自噬流并促进自噬基因表达；② IECs感染STm（鼠伤寒沙门氏菌）后，通过氧消耗促进HIF稳定并激活HIF信号；③ 缺氧抑制细胞中STm生长，该表型在HIF敲降后消失，表明HIF驱动的自噬通过限制STm的肠外传播和炎症，在STm感染过程中发挥保护作用；④ 肠上皮缺乏HIF信号时自噬的保护机制消失，导致STm感染造成更严重的损伤，表明HIF-异种吞噬轴调控机体对STm感染的易感性。

Essential role for epithelial HIF-mediated xenophagy in control of Salmonella infection and dissemination
09-27, doi: 10.1016/j.celrep.2022.111409

【主编评语】肠道黏膜处于“生理性缺氧”状态，肠道在遭受细菌感染时该缺氧状态会发挥怎样的功能及其分子机制并不清楚。近期Cell Reports发表的一项研究报道了HIF（缺氧诱导因子）能够调控肠上皮细胞的自噬过程，在肠道被侵入性细菌感染时发挥重要的保护作用。该工作揭示了HIF在肠道中独特的固有免疫机制，并为未来通过HIF-自噬轴调控宿主-微生物互作的相关临床研究奠定了基础。（@MD）

Science子刊：单细胞图谱揭示环境性肠病的上皮和免疫特征

Science Translational Medicine[IF:19.319]

① 对33份不同严重程度的环境性肠病（EE）小肠活检样本进行单细胞测序分析并识别出48个细胞亚群；② 与胃肠道上皮修复相关的胃样亚群——表面粘膜细胞数量的增加或与EE绒毛高度降低和微生物转移有关；③ 重度EE与中间样上皮亚群和炎症性淋巴细胞亚群相关；HIV病理状态或可促进伤口愈合样细胞亚群的存在；④ 与对照相比，EE上皮细胞中的WNT和MAPK信号传导失调，且高度表达组织驻留记忆转录特征的T细胞亚群中促炎细胞因子表达增加。

Single-cell profiling of environmental enteropathy reveals signatures of epithelial remodeling and immune activation
08-31, doi: 10.1126/scitranslmed.abi8633

【主编评语】环境性肠病（EE）是一种肠道亚临床疾病，由于暴露在环境肠道病原体引起，可导致儿童营养不良、生长发育迟缓和口服疫苗反应减弱等，但目前关于EE的完整病理生理学仍不清楚。近日，发表在Science Translational Medicine上的文章，通过对EE样本进行单细胞测序分析，发现与EE严重程度相关的细胞亚群，且EE患者样本中促炎分子显著增加、WNT和MAPK信号失调。因此，这项研究表明与EE相关的上皮和免疫特征，并提供了治疗/干预EE的靶点。（@圆圈儿）

Nature子刊：构建模拟环境性肠功能障碍（EED）的肠道器官芯片

Nature Biomedical Engineering[IF:29.234]

① 用环境性肠功能障碍（EED）患者类器官衍生的肠上皮细胞构建人类肠道器官芯片，并在缺乏烟酰胺的培养基中培养，可模拟EED相关肠道损伤的基本基因型和表型特征；② EED肠道芯片缺乏营养可导致类似EED患者的转录特征：前10个上调基因中最为明显，其中6个在EED芯片缺乏营养时也被上调；③ 健康或EED肠道芯片缺乏营养可导致严重的绒毛变钝、屏障功能障碍，脂肪酸摄取和氨基酸转运受损；④ 同时，EED肠道芯片缺乏营养可导致炎症细胞因子分泌增加。

Nutritional deficiency in an intestine-on-a-chip recapitulates injury hallmarks associated with environmental enteric dysfunction
06-23, doi: 10.1038/s41551-022-00899-x

【主编评语】环境性肠功能障碍（EED）是一种慢性肠道炎症性疾病，会导致营养不良和发育迟缓等，目前只有少数小鼠模型和人类体外模型用于研究这种疾病，因此，建立体外人类EED模型有助于阐明疾病的病理生理学并有助于开发新的预防和治疗措施。近日，发表在Nature Biomedical Engineering上的文章，利用EED和健康患者肠道活检中获得的细胞构建体外EED模型，并发现其在缺乏烟酰胺的培养基中培养可模拟EED相关肠道损伤的基本基因型和表型特征。因此，EED相关肠道损伤的器官芯片模型可能有助于分析该疾病的分子、遗传和营养机制以及用来识别和测试潜在的治疗手段的效果。（@圆圈儿）

Nature子刊：环境性肠功能障碍可致恒河猴幼崽发育迟缓

Nature Communications[IF:17.694]

① 研究表明恒河猴早期暴露于与人类生长发育迟缓相关的肠道病原体并在幼崽期获得环境性肠功能障碍（EED）表型；② 与健康恒河猴相比，发育迟缓的恒河猴表现为生长速率降低、血清中色氨酸水平低以及结肠微生物丁酸途径基因表达降低；③ 肠组织病理结果表明发育迟缓的恒河猴小肠绒毛萎缩、组织异常，但与生长迟缓没有相关性；④ 而大肠组织病理与恒河猴发育迟缓表型具有相关性，因此大肠可能是治疗干预靶标。

Reduced infant rhesus macaque growth rates due to environmental enteric dysfunction and association with histopathology in the large intestine
01-11, doi: 10.1038/s41467-021-27925-x

【主编评语】环境性肠功能障碍（EED）与营养不良、婴儿生长发育迟缓有关，通常表现为绒毛变钝、隐窝与绒毛比率降低以及小肠炎症。近日发表在Nature Communications上的文章，利用群居恒河猴作为模型研究自然获得的人类肠道疾病EED，发现恒河猴在早期暴露于肠道病原体并在幼崽期获得EED表型。恒河猴模型不仅可以确定胃肠道各个隔室的肠道损伤程度，还可以确定组织学异常的程度与婴儿生长发育迟缓的潜在关联。这项工作提供了对EED潜在机制的深入了解，并表明大肠在EED中的重要性并可作为治疗干预EED的靶标。（@圆圈儿）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，MD，九卿臣，陈春萌，阿当，圆滑的铁勺，阿童木，XLyasby，圆圈儿

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