肝肠相依：肝脏再生，肠道为何很关键？| 热心肠日报

今天是第2317期日报。

部分肝切除术后肝再生的肠-肝轴机制

Hepatology[IF:17.298]

① 与正常（WT）小鼠相比，IL-33或其受体ST2缺陷的小鼠接受部分肝切除术（PHx）后，其肝再生发生延迟；② PHx后12小时，WT小鼠门脉血和肝脏5-羟色胺（5HT）水平高于IL-33-/-和ST2-/-小鼠，表明5HT可能介导了IL-33的促肝再生作用；③ 特异性敲除肠嗜铬细胞的ST2后，可降低其5HT分泌，延迟PHx后的肝再生；④ 使用5HT受体2A激动剂可使IL-33-/-和ST2-/-小鼠的肝再生恢复至正常水平；⑤ 5HT通过激活p70核糖体蛋白S6激酶（p70S6K）促进肝细胞增殖。

Interleukin-33 facilitates liver regeneration through serotonin-involved gut-liver axis
09-21, doi: 10.1002/hep.32744

【主编评语】肝再生不足会导致肝切除术后肝功能衰竭和小肝综合征。确定新的治疗靶点以增强肝脏再生能力仍然是当务之急。发表在Hepatology上的一项研究发现，白介素-33（IL-33）在部分肝切除术的肝再生中发挥重要作用，并阐明了其潜在的机制，表明靶向IL-33/ST2/5-羟色胺通路有可能降低肝切除术后肝衰竭和小肝综合征的风险。（@EADGBE）

原发性硬化性胆管炎的肠道黏膜菌群特征

Hepatology[IF:17.298]

① 对84名原发性硬化性胆管炎（PSC）和51名肝移植PSC患者（PSC-LT），及40名健康对照（HC）的回结肠活检进行16S测序；② 与HC相比，PSC和PSC-LT体内的微生物多样性减少；③ 与PSC和HC相比，PSC-LT中变形菌的扩增更为明显；④ 比较LT前PSC（PSC vs. HC）和LT后的PSC（对比有无PSC复发），发现PSC组的变异性增加；⑤ LT前后，5个属与PSC相关，计算出生物失调指数，发现克雷伯氏菌的存在与无LT生存率降低相关；⑥ 伴发的IBD与Akkermansia减少相关。

A shared mucosal gut microbiota signature in primary sclerosing cholangitis before and after liver transplantation
09-03, doi: 10.1002/hep.32773

【主编评语】Hepatology近期发表的文章，发现无论是否进行肝移植（LT），原发性硬化性胆管炎（PSC）、PSC-IBD和疾病严重程度相关的回结肠黏膜菌群都保持一致。（@章台柳）

胆管肠球菌定植与原发性硬化性胆管炎疾病进展有关

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:13.576]

① 纳入189例原发性硬化性胆管炎（PSC）患者，对他们的591次经内镜逆行胆管造影术（ERCP）取得的胆汁样本进行微生物培养；② 74.6%的患者胆汁中检出细菌，多变量模型显示，肠球菌在胆管的定植（而非其他细菌）与更高的失代偿性肝硬化和/或肝移植或死亡风险相关（HR=3.61）；③ 19.6%的患者胆汁中检出真菌，多为白色念珠菌，真菌感染与PSC疾病进展相关（HR=3.25）；④ 年龄、ERCP手术次数、肝外胆管受累、胆囊切除病史或与胆汁微生物阳性相关。

Bile duct colonization with Enterococcus sp. associates with disease progression in Primary Sclerosing Cholangitis
09-16, doi: 10.1016/j.cgh.2022.09.006

【主编评语】原发性硬化胆管炎（PSC）是一种罕见的，慢性胆管炎症和硬化疾病，最终会导致胆管狭窄或扩张。PSC常常会导致肝硬化，显著增加肝脏恶性肿瘤的风险。然而，目前对于PSC的发病机理尚不明确。但需要注意的是，PSC经常会与炎症性肠病（IBD）伴随发生，PSC患者也表现有肠道菌群紊乱的表型。这些研究提示PSC与菌群的变化存在一定的关系，但是目前缺乏对于PSC患者胆管微生物的系统性研究。近期一篇发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology的研究，通过对临床获得的189例PSC患者的591份胆汁中菌群的分析发现，PSC患者中肠球菌在胆管的定植与更高的肝硬化、肝移植或死亡发生的风险相关，白色念珠菌的定植则显著升高PSC的疾病进展风险。这些研究成果为进一步探究PSC的发病机理以及临床治疗提供了重要的科学依据。（@Zhonghua）

肠道菌群宏基因组特征可预测肝硬化疾病进展

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:9.524]

① 纳入25例非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化患者，研究粪便宏基因组特征与肝硬化疾病进展间的关系；② 与代偿期患者相比，失代偿期患者粪菌α多样性降低，β多样性差异显著；③ 13种细菌的宏基因组特征组合可用于区分代偿期与非代偿期患者，训练队列和外部验证队列的AUROC分别为0.97、0.95，区分能力优于终末期肝病模型评分；④ 该组合也可预测肝硬化患者的全因死亡率，HR可达1.54；⑤ 血清与粪便中各有32种、15种代谢物与上述13种细菌相关。

Gut metagenome-derived signature predicts hepatic decompensation and mortality in NAFLD-related cirrhosis
09-26, doi: 10.1111/apt.17236

【主编评语】非酒精性脂肪性肝病（NALFD）进展到终末阶段常表现为失代偿期肝硬化，与肝癌和较高的死亡率有关。肠-肝轴与NALFD、肝硬化发病相关。肠道菌群是肝病分期、预后及干预的非侵入性生物标志物的潜在来源。近期，Alimentary Pharmacology and Therapeutics发表研究文章，鉴定出粪便中13种细菌的宏基因组特征可用于NALFD相关肝硬化的失代偿期诊断，具有较高的准确性，并可预测NALFD相关肝硬化的死亡风险。（@芥末）

国内团队：胆囊切除术会诱导胆汁酸代谢调节免疫细胞改善IBD

Gut Microbes[IF:9.434]

① 通过胆囊切除术（PC）探究其对IBD小鼠的影响及其病理机制，还评估了PC患者粪便胆汁酸（BAs）、粘膜菌群和免疫细胞间的关联；② PC处理可改善DSS诱导的小鼠结肠炎，加速粘膜修复，通过增加BAs代谢种类的丰度提升次级BAs浓度；③ PC引起的次级BAs（如LCA、DCA和HDCA）积累通过抑制单核细胞/巨噬细胞的招募改善IBD，这可能通过激活LXRα相关通路发挥作用；④ 在PC患者中发现调节免疫作用的物种和次级BAs浓度增加，且与外周单核细胞水平负相关。

Cholecystectomy-induced secondary bile acids accumulation ameliorates colitis through inhibiting monocyte/macrophage recruitment
09-01, doi: 10.1080/19490976.2022.2107387

【主编评语】胆囊切除术（PC）是胆道外科常用的手术，部分患者术后会伴有胃肠道并发症和较高患结直肠癌的风险，但患炎症性肠病的风险并没有显著增加。近日，北京大学人民医院刘玉兰及团队在Gut Microbes发表最新研究，探究胆囊切除后对结肠炎小鼠的影响，以及PC患者粪便胆汁酸、粘膜菌群和免疫细胞间的关联，发现PC引起的次级胆汁酸积累通过抑制单核细胞/巨噬细胞的招募改善结肠炎，可能与激活LXRα相关通路有关。未来仍需进一步验证胆囊切除术与缓解结肠炎的潜在机制，值得关注。（@九卿臣）

西北农林：褪黑素通过肠道菌群缓解衰老引发的肝脏脂代谢异常

Cellular and Molecular Life Sciences[IF:9.207]

① 与年轻小鼠相比，衰老小鼠血清褪黑素水平下降，肝脏脂肪积累增加；② 衰老小鼠肠道内空肠弯曲杆菌（C. jejuni）增加，介导更多的牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）降解为牛磺鹅去氧胆酸（TCDCA）；③ TCDCA作用于肝脏的FXR受体而增加氧化三甲胺（TMAO）生成，TMAO通过PERK/ATF4通路促进SREBP1转录，引起肝脏脂肪积累；④ 口服补充褪黑素可减少衰老小鼠肠道内的C. jejuni，抑制TUDCA降解，阻止TCDCA激活肝脏FXR而抑制SREBP1转录，缓解肝脏脂肪积累。

Melatonin relieves hepatic lipid dysmetabolism caused by aging via modifying the secondary bile acid pattern of gut microbes
09-23, doi: 10.1007/s00018-022-04412-0

【主编评语】由研究表明，衰老个体的肠道菌群对肠道内次级胆汁酸成分的影响可能与导致肝脏脂质代谢异常的原因之一。褪黑素被认为具有抗衰老作用，那么它是否能够通过塑造肠道菌群结构来改善衰老引起的脂代谢异常呢 ？近日，西北农林科技大学孙超团队在Cellular and Molecular Life Sciences发表研究文章，报道了口服褪黑素通过降低空肠弯曲杆菌丰度调节肠道胆汁酸谱并改善衰老引起的肝脏脂肪积累的现象及其分子机制。（@芥末）

国内团队：人参皂苷Rg1如何缓解酒精性肝损伤？

Oxidative Medicine and Cellular Longevity[IF:7.31]

① 网络分析发现人参皂苷Rg1（GRg1）与酒精性肝病存在11个共同靶点，与TLR和NF-κB信号通路密切相关；② 构建动物模型，发现GRg1对酒精肝损伤有保护作用，可减轻小鼠肝脏病理损伤和抗氧化水平；③ GRg1通过抑制LPS/TLR/NF-κB通路改善肝脏炎症，促进紧密连接蛋白和lgA表达增强肠道屏障；④ GRg1可调节肠道菌群紊乱，阿克曼菌属、毛螺菌科等菌群与肠屏障指标正相关，与肝脏炎症标志物负相关；⑤ GRg1可能是一种有前途的保护酒精诱导肝损伤的策略。

Hepatoprotective Mechanism of Ginsenoside Rg1 against Alcoholic Liver Damage Based on Gut Microbiota and Network Pharmacology
08-23, doi: 10.1155/2022/5025237

【主编评语】人参皂苷Rg1（GRg1）作为中国传统中药材人参和三七中的主要活性成分，具有抗炎症、抗氧化、抗凋亡、脂质调节和降低血糖等作用，先前研究发现，人参皂苷Rg1对糖尿病、肾病、脂肪肝等有一定缓解作用，但对酒精性肝病的保护作用仍未被充分探究。近日，天津科技大学王敏、江苏大学特肖建波及团队在Oxidative Medicine and Cellular Longevity发表最新研究，发现GRg1缓解酒精性肝病有益作用和调节肠道菌群结构及NF-κB信号通路密切相关。总之，该研究为未来开发中药材活性成分干预酒精性肝病奠定了基础。（@九卿臣）

辛凤姣团队：多形拟杆菌谷氨酸脱羧酶的pH调控机制

Food Chemistry[IF:9.231]

① 重组多形拟杆菌谷氨酸脱羧酶（BTGAD）的最适反应条件为60°C和pH 3.6，且仅在酸性条件下有活性；② BTGAD包含N端域、磷酸吡哆醛结合域（PBD）和C端域，PBD中包含一个β发夹结构的催化基序；③ 中性条件下，C末端序列（CTS）成环并伸入活性中心，同时催化基序呈“敞开”构象，且其上的H471占据底物结合位置；④ 酸性条件下BTGAD以六聚体存在，N末端序列成环而CTS无序，底物结合抑制解除，且催化基序呈利于底物进入和产物释放的“闭合”构象。

Coordinated regulation of Bacteroides thetaiotaomicron glutamate decarboxylase activity by multiple elements under different pH
09-28, doi: 10.1016/j.foodchem.2022.134436

【主编评语】谷氨酸脱羧酶（GAD）是一种磷酸吡哆醛（PLP）依赖性酶，广泛存在于自然界的动植物和微生物中。GAD在酸性环境下发生结构变化，不可逆地催化L-谷氨酸或谷氨酸盐α-脱羧生成γ-氨基丁酸（GABA）。GABA作为中枢神经系统的主要抑制性神经递质，在大脑和行为中起着至关重要的作用。目前，肠道细菌中仅大肠杆菌来源GAD（EcGAD）的活性调控机制进行了较为全面的研究。鉴于肠道细菌的多样性及对宿主的重要性，探究不同来源肠道微生物GAD的活性调控机制对进一步了解肠道微生物的谷氨酸代谢在肠-脑轴及调节宿主稳态中的作用具有重要意义。来自中国农业科学院农产品加工研究所的辛凤姣团队发表在Food Chemistry上的一项研究首次阐明了多形拟杆菌来源GAD酶学特征和不同于其他肠道细菌来源GAD的pH调控机制，为研究肠道细菌GAD在肠-脑轴的生理重要性提供了理论基础。（@EADGBE）

王炜等：如何有效评估芽孢活力？新方法助力洞察萌芽过程

Gut Microbes[IF:9.434]

① 利用荧光染料FITC和马来酰亚胺标记细菌芽孢，并实现肠道产芽孢菌群生孢过程的体内检测；② 基于FDAA标记定量和成像分析枯草芽孢杆菌和肠道菌群芽孢体内和体外萌芽；③ 用于评估不同萌芽剂对肠道内芽孢萌芽的刺激作用；④ 通过流式分选术（FACS）筛选肠道萌芽芽孢，并结合16S测序和荧光原位杂交技术进行菌群鉴定。

Visualizing germination of microbiota endospores in the mammalian gut
09-29, doi: 10.1080/19490976.2022.2125737

【主编评语】细菌芽孢是一种特殊的生命形态，能够耐受高温、紫外线及多种化学物质杀灭。芽孢在宿主及宿主与环境之间的传播对于致病菌感染（如艰难梭菌）和维持肠道稳态(如枯草芽孢杆菌)至关重要，但是目前缺少有效手段检测芽孢在体萌芽过程。上海交通大学医学院分子医学研究院的杨朝勇、王炜团队在Gut Microbes发表了最新研究，基于序贯标记策略开发了直接评估芽孢体内萌芽的新方法。（@热心肠小伙伴们）

王炜等：共聚焦成像联手单细胞测序，如何解析复杂的微生物样品？

mLife[IF:N/A]

① 提出一种FLCiSS策略，将荧光探针标记、共聚焦成像与单细胞分选和测序相结合，允许在单细胞基础上综合获取肠道细菌的生长/分裂模式和基因组信息；② 首先通过共聚焦显微镜对小鼠体内由两个荧光D-氨基酸探针依次标记的肠道细菌成像，可视化其生长模式；③ 然后使用激光喷射设备对载玻片上感兴趣的细菌分类，通过单独测序识别其分类群，根据细菌标记模式和形态共挑选出210个细菌（鉴定出59个）；④ FLCiSS也可用于获得较高质量的单细菌基因组。

Integrated identification of growth pattern and taxon of bacterium in gut microbiota via confocal fluorescence imaging-oriented single-cell sequencing
09-26, doi: 10.1002/mlf2.12041

【主编评语】单细胞测序技术已被用于肠道菌群等复杂微生物样本的研究，但目前，仍很难将细菌的基因组信息与显微成像观察到的细菌表型信息有机结合，深入揭示其生物学机制。近日，上海交通大学杨朝勇、王炜及团队在mLife发表最新研究，开发了一种FLCiSS策略。该策略基于共聚焦荧光成像和单细菌挑选测序方法，通过共聚焦特异荧光信息可对复杂样本中的细菌直接挑选和测序，获取其分类学信息。总之，该策略的开发普适性较好，有利于促进各类复杂细菌样本的深入挖掘，值得关注。（@九卿臣）

感谢本期日报的创作者：EADGBE，拍了花宝贝，芥末，往、昔℡，一只豆豆菌，徐硕，热心肠小伙伴们，白蓝木

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容