聚焦“肠-肝轴”：7篇高分文章一览最新研究突破 | 热心肠日报

今天是第2436期日报。

短链脂肪酸或可促进肝脏再生

Journal of Hepatology[IF:30.083]

① 小鼠进行3天广谱抗生素处理后，菌群持续失调，β-多样性和丰度降低，变形菌门增多，结肠SCFA含量降低；② 肝部分切除术（PHx）后，抗生素预处理小鼠肝再生迟缓、死亡率增加、肝细胞增殖受损和肝磷脂合成减少，原PHx后脂肪生成酶SCD1的上调出现延迟；③ 将产生SCFA的菌群定植于无菌小鼠中，可促进磷脂生物合成、肝细胞增殖、肝再生能力并提高存活率；④ SCFA诱导小鼠肝脏类器官的生长和SCD1的表达，患者中肝内SCD1和FASN表达与增殖呈正相关。

Gut microbiota promote liver regeneration through hepatic membrane phospholipid biosynthesis
01-18, doi: 10.1016/j.jhep.2022.12.028

【主编评语】肝细胞的生长和增殖依赖于细胞膜磷脂的生物合成。短链脂肪酸(SCFA)由细菌发酵产生，通过肠-肝轴传递，能够显著促进脂质生物合成，但细菌代谢产物对肝脏脂质代谢的影响尚不完全清楚。近日，德国慕尼黑大学研究人员在Journal of Hepatology发表最新研究，通过探究肠道细菌代谢产物如何促进肝脏再生，确定了肠道菌群是肝脏细胞膜磷脂生物合成和肝脏再生的关键。尽管该研究还处于临床前阶段，但未来或许可以通过调节肠道菌群或其代谢物来改善肝脏手术患者的预后。（@RZN）

纪洪芳+吴浩+申亮Nature子刊：水飞蓟素降脂保肝，肠菌有何作用？

Nature Communications[IF:17.694]

① 水飞蓟素及其主要活性成分水飞蓟宾干预可改善高脂饮食小鼠肝脏脂质代谢；② 水飞蓟素（而非水飞蓟宾）可强烈改变肠道菌群结构，粪菌移植和无菌小鼠实验表明菌群介导了水飞蓟素对肝脂积累的抑制作用；③ 水飞蓟素很大程度上通过增加菌群的维生素B12生成来改善肝脂代谢，伴随肝脏一碳代谢和脂肪酸降解途径的上调；④ 回顾性队列研究发现，人体血清维生素B12的变化与血清甘油三酯的波动呈负相关。

Microbially produced vitamin B12 contributes to the lipid-lowering effect of silymarin
01-30, doi: 10.1038/s41467-023-36079-x

【主编评语】水飞蓟素被用于改善肝脏损伤和脂质紊乱，但其作用机制仍不清楚。山东理工大学纪洪芳、申亮与复旦大学吴浩及团队在Nature Communications发表研究，发现水飞蓟素通过肠道菌群及其维生素B12生成能力，发挥改善肝脂代谢的降脂保肝作用。（@mildbreeze）

NASH患者的肠菌胞外囊泡可引起屏障功能障碍、促进肝损伤

Journal of Extracellular Vesicles[IF:17.337]

① 与健康人群相比，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者粪便来源的胞外囊泡（fEVs）中LPS含量更高；② 革兰氏阳性菌的特异性标志物LTA仅在NASH fEVs中表达；③ NASH fEVs通过非肌肉肌球蛋白轻链激酶增强肠上皮细胞通透性，降低紧密连接蛋白表达；④ NASH fEVs通过TLR4增加内皮通透性并诱发内皮炎症；⑤ NASH fEVs增加肝星状细胞中细胞外基质蛋白和趋化因子/细胞因子的产生，改变肝细胞完整性并降低紧密连接蛋白水平。

Faeces-derived extracellular vesicles participate in the onset of barrier dysfunction leading to liver diseases
01-28, doi: 10.1002/jev2.12303

【主编评语】肠道菌群参与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化的发展，细菌毒力因子可通过其胞外囊泡进行运输，小鼠粪便来源的胞外囊泡已被证明在小鼠模型中以TLR2/TLR4依赖性方式诱导全身性炎症，然而其在NAFLD和NASH等肝脏疾病中的作用尚未得到证实。Journal of Extracellular Vesicles最新研究表明，NASH患者粪便来源的胞外囊泡会加剧导致肝损伤的屏障功能障碍，揭示胞外囊泡中非肌肉肌球蛋白轻链激酶和脂多糖的作用。（@RZN）

靶向肝脏pIgR或肠道IgA，改善酒精肝的新策略？

Gut[IF:31.793]

① 评估酒精相关性肝炎患者和对照组肝脏中多聚免疫球蛋白受体（pIgR）和IgA水平，采用不同饮食进一步干预野生型和pIgR缺陷同窝小鼠；② 酒精性肝炎患者肝脏中pIgR和IgA出现积累，提示IgA运输和分泌存在缺陷；③ 相比野生型小鼠，pIgR缺陷小鼠在乙醇喂养后出现肝损伤、脂肪变性、炎症和细菌易位增加；④ 用不可吸收的抗生素治疗可减少pIgR缺陷小鼠乙醇诱导的肝病；⑤ pIgR的肝脏过表达可恢复肠道IgA水平，改善pIgR缺陷小鼠乙醇诱导的脂肪性肝炎。

Hepatic pIgR-mediated secretion of IgA limits bacterial translocation and prevents ethanol-induced liver disease in mice
01-23, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328265

【主编评语】酒精相关性肝病是世界范围内最常见的发病和死亡原因之一，由于对导致疾病发展的因素不完全了解，肝移植仍然是唯一可用的治疗方法。近日，美国加利福尼亚大学研究人员在Gut发表最新研究，通过人群和动物实验验证，发现酒精性肝炎患者肝脏中pIgR和IgA出现积累，提示IgA运输和分泌存在缺陷。而在没有pIgR的小鼠肠道中，低水平的IgA会加重酒精诱导的脂肪性肝炎。此外，研究人员发现通过pIgR的肝脏过表达可以部分恢复肠道中的IgA水平，从而缓解没有pIgR的小鼠酒精诱导的肝病。总之，该研究表明由于肠道中IgA的抗菌防御受损，功能失调的肝脏pIgR会增强酒精性相关肝病，值得关注。（@九卿臣）

适量饮酒也会引起NAFLD患者肠道病毒群改变

Hepatology[IF:17.298]

① 纳入21名对照、62名酒精功能障碍（AUD）和72名非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，通过提取病毒样颗粒和宏基因组测序发现两组间患者肠道病毒群存在显著差异；② NAFLD患者中95.8%属于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD），MAFLD患者酒精饮用导致了组间病毒群差异；③ 相比不饮酒MAFLD患者和对照组，AUD患者和饮酒MAFLD患者间的几种乳球菌噬菌体的相对丰度更相似；④ 相比不饮酒患者，低中度饮酒MAFLD患者病毒组成和多样性也存在显著差异。

Any alcohol use in NAFLD patients is associated with significant changes to the intestinal virome
01-13, doi: 10.1097/HEP.0000000000000238

【主编评语】在世界范围内，酒精使用障碍（AUD）和代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFLD）的患病率逐年增加，这两种病因导致肝脏相关疾病的发病率越来越高。然而，适量饮酒对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的影响存在争议，仍需要更多的研究。近日，美国加州大学圣地亚哥分校研究人员在Hepatology发表最新研究，纳入21名对照、62名酒精功能障碍（AUD）和72名非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，通过提取病毒样颗粒和宏基因组测序，发现任何酒精摄入都与NAFLD患者肠道病毒群的变化有关，这些变化揭示了与AUD患者更接近的肠道病毒群。总之，该研究强调了即使是适量饮酒也可能对肠道病毒群的变化起作用，值得关注。（@九卿臣）

二甲双胍如何通过肠道调控肝脏葡萄糖生成？

PNAS[IF:12.779]

① 二甲双胍可增加糖尿病患者和肥胖小鼠的BIGU（基底外侧肠葡萄糖摄取）和利用，并改善糖耐量；② 高血糖时，二甲双胍增加肠中乳酸和乙酸盐产生，调控肝脏丙酮酸羧化酶、MPC1/2和FBP1，建立降低HGP（肝脏葡萄糖生成）的肠道-肝脏互作机制；③ BIGU增加主要由回肠和结肠的GLUT1和GLUT2增加引起，并导致糖酵解病减少和HFD饲喂导致的HGP；④ 血糖正常时，二甲双胍诱导BIGU增加伴随着门静脉的低血糖，产生负反馈机制，避免HGP的减少甚至增加。

Metformin acts in the gut and induces gut-liver crosstalk
01-19, doi: 10.1073/pnas.2211933120

【主编评语】二甲双胍是治疗二型糖尿病最常用的药物，但其作用部位和作用机制尚不清楚。近期发表在上PNAS的一篇文章研究了二甲双胍对BIGU（基底外侧肠葡萄糖摄取）和对HGP（肝脏葡萄糖生成）的影响。该文章主要发现在糖尿病患者和小鼠中二甲双胍作用的主要部位是肠道，利用PET-CT技术发现二甲双胍处理增加了BIGU，在小鼠和CaCo2细胞中，GLUT1和GLUT2的增加可以促进BIGU。在高血糖时，二甲双胍促进乳酸和肠道乙酸盐的产生，可以调控肝丙酮酸羧化酶、MPC1/2和FBP1并促进肠-肝相互作用从而降低HGP。而在血糖正常时，二甲双胍诱导的BIGU升高导致门静脉低血糖，产生负反馈机制，避免HGP降低甚至升高。总的来说，该研究发现二甲双胍可以增加BIGU，并通过肠-肝相互作用可以影响HGP。（@MD）

国内团队：拉曼光谱和肠道菌群助力肝纤维化研究

Biosensors and Bioelectronics[IF:12.545]

① 制备肝脏靶向金纳米颗粒二聚体作为表面增强拉曼光谱(SERS)标记，采集不同肝纤维化(LF)期大鼠肝组织的SERS；② 在肝组织检测中金纳米颗粒二聚体比金纳米星具有更强的SERS信号；③ 在LF早期观察到肝细胞中碳水化合物和脂类的变化，且TLR4被激活以引起免疫反应，在LF晚期观察到氧化应激、内毒素和血清炎症因子的反应；④ 肠道菌群结构和功能基因与肝细胞SERS信号之间具有强关联，提示该检测策略可能为“肠-肝轴”疾病的机制分析提供补充信息。

A novel alternative strategy for monitoring and insight into liver fibrosis progression: The combination of surface-enhanced Raman spectroscopy (SERS) and gut microbiota
01-19, doi: 10.1016/j.bios.2023.115082

【主编评语】西南医科大学宋璨和南方医科大学毛华团队合作研究成果。肠肝轴的研究日益火热，但是其背后深入的认识却不足。本文基于肝脏靶向金纳米颗粒二聚体，利用拉曼光谱和肠道菌群相结合的手段，探究了其在肝脏纤维化进程中的监测能力，为肠肝轴的研究助力。（@Bingbing）

王军军团队：熊去氧胆酸缓解低出生体重导致的结肠炎

Microbiome[IF:16.837]

① 低出生体重（LBW）和正常出生体重（NEW）仔猪的粪便菌群组成和胆汁酸代谢有显著差异；② 将LBW仔猪的粪菌移植给小鼠，可导致后者的肠道炎症；③ LBW仔猪肠道中的熊去氧胆酸（UDCA）显著减少；④ 口服UDCA可通过诱导M2巨噬细胞极化，显著减轻LBW仔猪、移植LBW仔猪粪菌的小鼠、结肠炎小鼠模型的肠道炎症；⑤ 机制上，UDCA通过与胆汁酸受体FXR结合，并抑制巨噬细胞的NF-κB活化，从而减少炎性细胞因子的产生。

Gut microbiota-derived ursodeoxycholic acid alleviates low birth weight-induced colonic inflammation by enhancing M2 macrophage polarization
01-31, doi: 10.1186/s40168-022-01458-x

【主编评语】中国农业大学王军军团队在Microbiome上发表的一项最新研究结果，将低出生体重仔猪的粪菌移植给小鼠，可导致后者的肠道炎症；口服熊去氧胆酸可通过诱导巨噬细胞的M2极化，从而缓解低出生体重仔猪及结肠炎小鼠的肠道炎症。（@aluba）

过量补充维生素B12引起肠道菌群失调并诱发疾病

Microbiome[IF:16.837]

① 维生素B12（VB12）提高小鼠体内鼠柠檬酸杆菌的早期定植和发病，降低小鼠早期存活率；② VB12诱导肠道菌群失调，梭状芽胞杆菌和毛螺菌减少，盲肠和结肠中Parasutterella丰度增加，α多样性降低；③ 肠道菌群的变化刺激了小鼠结肠中IL-12/23p40亚基和IL-17A细胞因子的产生，在鼠柠檬酸杆菌感染前影响免疫激活，为其定植打开了肠道生态位；④ 过量的VB12降低了鼠柠檬酸杆菌利用葡萄糖的基因的表达，这是一种与病原体毒性相关的代谢属性。

Over supplementation with vitamin B12 alters microbe-host interactions in the gut leading to accelerated Citrobacter rodentium colonization and pathogenesis in mice
02-03, doi: 10.1186/s40168-023-01461-w

【主编评语】维生素B12（钴胺素）是人类和细菌所必需的营养元素，日常人们会过量补充维生素B12以确保其在人体内充分吸收，而高剂量补充维生素B12通常被认为是安全的。然而，胃肠道中喜好维生素B12的肠道病原体和其他微生物之间存在额外的竞争和共生关系，这会如何影响肠道中的细菌发病机制仍不清楚。Microbiome最新发表了来自加拿大阿尔伯塔大学Benjamin P Willing团队的文章，通过向小鼠补充大剂量维生素B12，并用鼠柠檬酸杆菌处理小鼠，模拟人类出血性大肠杆菌感染中常见的病理特征，评估了外源补充大剂量维生素B12对肠道菌群以及宿主抵抗肠道病原体定植和发病机制能力的影响。（@RZN）

Nature子刊：宿主-微生物如何共代谢产生马尿酸

Nature Communications[IF:17.694]

① fld位点可决定宿主几种芳香族氨基酸代谢物丰度，野生型梭状芽孢杆菌或其苯乳酸脱水酶突变体(fldC)定植小鼠血清和尿液中马尿酸丰度高；② 依赖于fld位点的宿主-微生物共同代谢途径可将苯丙氨酸还原为苯丙酸以生成马尿酸；③ 低水平马尿酸及其前体苯丙酸在小鼠血液中循环，不同厂家小鼠马尿酸水平不同；④ 宿主通过中链酰基辅酶a脱氢酶（MCAD）对苯丙酸进行β氧化产生马尿酸；⑤ MCAD参与其他微生物代谢物产生，如3-(4-羟基苯基)丙酸和异己酸等。

Host-microbe co-metabolism via MCAD generates circulating metabolites including hippuric acid
01-31, doi: 10.1038/s41467-023-36138-3

【主编评语】人体肠道菌群产生数十种小分子，这些小分子在血液中循环，积累到与药物相当的水平，可影响宿主生理。尽管这些代谢产物对人类健康和疾病具有重要意义，但这些分子的来源及其在宿主中的命运仍然基本未知。Nature Communications近期发表的文章，揭示了一种宿主-微生物共代谢途径，以产生马尿酸，而马尿酸是哺乳动物尿液中最丰富的有机酸之一。即肠道细菌将苯丙氨酸还原为苯丙酸，宿主通过中链酰基辅酶a脱氢酶(MCAD)对苯丙酸进行β氧化产生马尿酸。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：Sunflower，XC YIN，RZN，拍了花宝贝，阿童木，芃，XLyasby

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