79万人数据：胖+代谢异常，多种癌症风险剧增 | 热心肠日报

今天是第2455期日报。

代谢异常的肥胖人群患癌风险更大？

JNCI-Journal of the National Cancer Institute[IF:13.506]

① 基于超79万名欧洲人BMI和代谢评分（通过血压、血糖和甘油三酯定义），评估代谢处于异常或正常的人群与癌症风险间的关联；② 相比代谢健康体重正常者，代谢异常的肥胖人群患肥胖相关癌症、结直肠癌、胆囊癌等风险增加，子宫内膜癌、肝癌和肾细胞癌的风险最高；③ 代谢健康的肥胖人群患肥胖相关癌症、男性结肠癌、子宫内膜癌和胆囊癌等风险增加，尽管风险关系较弱；④ BMI和代谢健康状况叠加会增加肥胖相关癌症、直肠癌及子宫内膜癌等风险。

Metabolically (un)healthy obesity and risk of obesity-related cancers: a pooled study
01-17, doi: 10.1093/jnci/djad008

【主编评语】目前关于代谢处于正常或异常的肥胖患者与癌症间关联的相关研究较少。近日，瑞典隆德大学研究人员在JNCI-Journal of the National Cancer Institute发表最新研究，基于超79万名欧洲人BMI和代谢评分（通过血压、血糖和甘油三酯定义），评估代谢处于异常或正常的人群与癌症风险间的关联，发现代谢异常会进一步增加肥胖人群诱发结直肠癌和胆囊癌等癌症的风险，也提示相关研究在评估肥胖相关癌症风险时，代谢状态/表型也需要考虑。（@九卿臣）

术前化疗可改善局部晚期结肠癌手术效果及预后

Journal of Clinical Oncology[IF:50.717]

① 纳入1053例局部晚期结肠癌患者（中位年龄63岁），2:1随机分组，新辅助化疗NAC组为术前6周加术后18周奥沙利铂-氟嘧啶化疗，对照组为术后24周化疗；② NAC组严重的围手术期并发症及住院时间延长、再次手术风险低于对照组；③ 相较对照组，NAC产生明显的组织病理分期降低和组织学肿瘤消退，手术切除的组织病理更完整，2年内肿瘤复发率低（16.9% vs. 215%）；④ 帕尼单抗不能提高NAC对RAS-wt结肠癌的疗效，NAC对错配修复缺陷肿瘤几乎没有益处。

Preoperative Chemotherapy for Operable Colon Cancer: Mature Results of an International Randomized Controlled Trial
01-19, doi: 10.1200/JCO.22.00046

【主编评语】结肠癌高危患者的标准治疗是手术后奥沙利铂-氟嘧啶化疗，但仍有相当比例的患者出现复发。新辅助化疗可显著改善其他胃肠道肿瘤的预后，并在结肠癌中比标准的术后化疗有潜在优势，但仍需要对其效果和潜在风险进行正式评估。近日，Journal of Clinical Oncology发表了FOxTROT研究的结果，表明在局部晚期结肠癌患者中，术前6周的新辅助化疗能够安全有效降低肿瘤的组织病理分期而有利于手术预后和复发控制，可以成为晚期结肠癌的一种治疗选择。（@芥末）

过去20年，转移性结直肠癌患者的生存率提高！

npj Precision Oncology[IF:10.092]

① 纳入2004年至2019年在安德森癌症中心接受初级治疗的1420例新发转移性CRC患者；② 2004年至2012年确诊患者的整体生存（OS）中值（22.6个月）大致稳定，但2013年至2015年（28.8个月）、2016年至2019年（32.4个月）的患者OS中值稳步改善；③ 2004年至2006年确诊患者的5年生存率为15.7%，2013年至2015年确诊患者为26%；④ BRAFV600E突变和微卫星不稳定肿瘤患者的生存率提高；⑤ 肝转移的手术切除、免疫治疗和第三线化疗与更好的生存率有关。

Survival improvement for patients with metastatic colorectal cancer over twenty years
02-13, doi: 10.1038/s41698-023-00353-4

【主编评语】在过去20年对转移性结直肠癌（CRC）的连续临床试验中，对照组和实验组的平均总生存率稳步提高，但这没有纳入未经试验治疗的转移性CRC患者的生存率增量变化。npj Precision Oncology近期发表的文章，对2004年至2019年在安德森癌症中心接受初级治疗的1420例新发转移性CRC患者进行回顾性研究，对患者的生存率提高进行归因分析。发现肝转移的手术切除、免疫治疗和第三线化疗与更好的生存率有关，表明这些疗法的使用增加是观察到的生存改善的驱动因素。（@章台柳）

Nature子刊：结直肠癌各转移病灶的响应或复发与其所在器官间有何关联？

Nature Communications[IF:17.694]

① 基于肿瘤生长数学模型和机器学习分析了4308位转移性结直肠癌患者的40612个转移病灶响应与复发的差异性；② 不同位置的转移病灶对抗癌药物响应程度差异很大，肿瘤中耐药细胞比例与肿瘤响应速率和复发速率均相关；③ 所有转移病灶根据其所在器官分4种类型，其中肝脏转移病灶属于高响应高复发型，骨和大脑及中枢神经系统转移病灶属于低响应高复发型；④ 患者转移病灶的复发顺序和生存期显著相关，肝脏首次出现病变进展的患者往往生存期较差。

Mapping lesion-specific response and progression dynamics and inter-organ variability in metastatic colorectal cancer
01-26, doi: 10.1038/s41467-023-36121-y

【主编评语】大肠癌是常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌，约20%的结直肠癌患者在初次诊断时已有恶性转移，转移性结直肠癌病人的五年生存期只有14%。多项研究发现结直肠癌转移病灶之间响应与复发的差异性越大，病人生存期也越差，但相关机制仍不明确。近日，美国北卡罗莱纳州立大学研究人员在Nature Communications发表最新研究，利用计算机模型和机器学习的方法分析了来自4308名转移性结直肠癌患者, 40612个肿瘤病灶的响应与复发，基于转移病灶所在器官识别到4种不同的表型。此外，还发现不同器官内转移病灶复发的顺序和病人生存期相关。总之，该研究为结直肠癌患者设计针对转移病灶的药物提供了新的理论依据，值得关注。（@九卿臣）

Lancet子刊：与高肿瘤突变负担的突变，都会增强抗肿瘤免疫反应吗？

The Lancet Oncology[IF:54.433]

① 比较了48606例经测序鉴定的胃肠道肿瘤在MSS-TMB-H、dMMR/MSI-H和MSS-TMB-L肿瘤中的分子改变，基于免疫细胞浸润和免疫特征，预测肿瘤环境中抗肿瘤免疫反应；② 4.8万个肿瘤中MSS-TMB-H为1600例，dMMR/MSI-H为2272例，MSS-TMB-L为44734例；③ 基于与TMB-H抗肿瘤免疫反应相关的23个基因突变构建了免疫检查站抑制剂疗效的预测模型（mTMB）；④ 相比mTMB野生型肿瘤患者，mTMB基因特征突变患者免疫检查点抑制剂在MSS胃肠道癌症中的生存获益更大。

Mutational analysis of microsatellite-stable gastrointestinal cancer with high tumour mutational burden: a retrospective cohort study
01-18, doi: 10.1016/S1470-2045(22)00783-5

【主编评语】胃肠道肿瘤是除结直肠癌外，第二个最常见原发性肿瘤，而且也是最常转移到皮肤上的内脏肿瘤。与错配修复缺陷（dMMR）或高微卫星不稳定性（MSI-H）状态无关的高肿瘤突变负担（TMB-H）的基因组特征尚未得到充分研究。近日，美国南加州大学研究人员在Lancet Oncology发表最新研究，比较了48606例经测序鉴定的胃肠道肿瘤在MSS-TMB-H、dMMR/MSI-H和MSS-TMB-L肿瘤中的分子改变，发现并非所有与TMB-H相关的突变都能增强抗肿瘤免疫反应（如SMAD2、MTOR、NFE2L2、RB1、KEAP1、TERT和RASA1基因突变可能会损害TMB-H的抗肿瘤免疫反应）。未来研究应该识别更多的复合生物标志物（mTMB特征），以定制更合理的免疫检查点抑制剂治疗策略。（@九卿臣）

从年龄和肿瘤位置看结直肠癌的分子特征

American Journal of Gastroenterology[IF:12.045]

① 纳入14004例结直肠癌患者（3089例早发病例），比较早发和晚发病例在不同解剖部位的分子特征；② MSI高、CIMP高和BRAF突变的早发肿瘤比例在直肠最低，在升结肠或横结肠最高；③ 与晚发肿瘤相比，早发肿瘤呈现出MSI高的比例较高，CIMP高和BRAF突变的比例较低；④ 在早发和晚发肿瘤中，盲肠KRAS突变比例更高；⑤ 晚发MSI高肿瘤中，KRAS突变比例从直肠（36%）到升结肠（9%）持续下降，在盲肠增加（14%），而早发MSI高肿瘤则无此趋势。

Molecular Characteristics of Early-Onset Colorectal Cancer According to Detailed Anatomical Locations: Comparison With Later-Onset Cases
01-30, doi: 10.14309/ajg.0000000000002171

【主编评语】50岁之前诊断出的早发性结直肠癌一直在增加。肠道菌群在整个结直肠不同解剖部位而逐渐变化，而某些肿瘤的分子特征也随着解剖位置不同而发生变化，这说明肠道菌群在其中的致病作用。了解结直肠肿瘤分子特征如何因年龄和肿瘤位置而不同，这对于个性化患者管理非常重要。American Journal of Gastroenterology近期发表的文章，对不同解剖位置的肿瘤的分子特征进行分析，并对比早发和晚发病例的差异。（@章台柳）

复旦大学：HPD是UTX缺乏性结直肠癌的代谢免疫检查点

Gastroenterology[IF:33.883]

① UTX缺失+APC缺失加剧结直肠癌（CRC）进展，且UTX缺失导致CRC中MDSCs积累；② CRC中UTX缺失导致苯丙氨酸羟化酶甲基化，阻止其降解，增加酪氨酸合成和分泌；③ MDSCs摄取的酪氨酸被羟基苯基丙酮酸双加氧酶（HPD）代谢为匀浆酸（HGA）；④ HGA通过Cys 176的羰基化修饰PIAS3，减轻PIAS3对STAT5转录活性的抑制作用，促进MDSCs的存活和积累，使CRC获得侵袭性和转移性特征；⑤ 尼西诺酮抑制HPD可改善免疫抑制微环境，抑制UTX缺陷型CRC进展。

Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase is a metabolic immune checkpoint for UTX-deficient colorectal cancer
02-20, doi: 10.1053/j.gastro.2023.02.010

【主编评语】组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶介导的异常表观遗传事件促进大肠癌（CRC）的恶性进展。复旦大学的李清泉团队在Gastroenterology发表文章，发现组蛋白去甲基化酶UTX的缺失加剧CRC的恶性进展。UTX缺失的CRC细胞增加酪氨酸的分泌，MDSCs摄取酪氨酸被HPD代谢，进而调控MDSCs的生存，调控免疫微环境，加剧CRC的恶性进展。（@章台柳）

转铁蛋白受体（TFRC）介导的铁摄取，促进结肠癌的发生

Advanced Science[IF:17.521]

① 在结直肠癌中，TFRC是由腺瘤性息肉病 (APC) 基因缺失引起的β-连环蛋白激活所诱导，而TFRC介导的瘤内铁积累通过直接增强端锚聚合酶（TNKS）活性，增强β-连环蛋白信号；② TFRC缺失减少结肠铁水平和铁依赖的TNKS活性，导致AXIN2稳定并抑制β-连环蛋白/c-Myc/E2F1/POLD1轴；③ POLD1敲低、铁螯合及TFRC缺失会增加DNA复制应激、DNA损伤和细胞凋亡，并减少结肠肿瘤的生长；④ 铁螯合剂联合DNA 损伤剂可增加DNA损伤，并抑制结肠癌细胞生长。

Transferrin Receptor-Mediated Iron Uptake Promotes Colon Tumorigenesis
01-26, doi: 10.1002/advs.202207693

【主编评语】转铁蛋白受体（TFRC）是铁进入细胞的主要介质，当铁过载时，TFRC减少以降低铁吸收和毒性，然而在富铁的癌细胞中TFRC高表达机制及其对癌症发展的作用尚不清楚。近日，发表在Advanced Science上的这篇文章，发现TFRC介导的肿瘤内铁积累促进结肠癌的发生，本研究为结直肠癌治疗提供新的策略。（@圆圈儿）

国内团队：多组学揭示食管鳞状细胞癌的临床相关分子分类

Cancer Cell[IF:38.585]

① 纳入155例食管鳞状细胞癌 (ESCC)患者，对其肿瘤组织进行全基因组、表观基因组、转录组和蛋白质组分析；② 多组学分析将ESCC分为四种亚型：细胞周期通路激活、NRF2 致癌激活、免疫抑制（IS）及免疫调节 （IM）；③ IS、IM病例具有高度免疫浸润，但其免疫细胞的类型和分布不同；④ 临床试验中，IM病例对免疫检查点阻断疗法的反应优于其他亚型；⑤ 开发了具有28个特征的分类器通过识别IM亚型，以85.7%的灵敏度和90%的特异性预测抵抗PD-1治疗反应。

Integrated multi-omics profiling yields a clinically relevant molecular classification for esophageal squamous cell carcinoma
2022-12-29, doi: 10.1016/j.ccell.2022.12.004

【主编评语】食管鳞状细胞癌 (ESCC)是最常见的食管癌类型之一，目前的研究限于单组学分析，急需多组学分析其分子变化。近日，深圳湾实验室肿瘤研究所詹启敏/崔永平教授联合北京协和医学院焦宇辰/刘志华教授在Cancer Cell上发表文章，基于多组学数据揭示ESCC的临床相关分子分类，进一步促进ESCC治疗。（@圆圈儿）

ASCO指南：晚期胃食管癌的免疫及靶向治疗

Journal of Clinical Oncology[IF:50.717]

① HER2阴性、PD-L1 CPS≥5的胃、食管及胃食管结合部（GEJ）腺癌，建议一线联合O药+化疗；② HER2阴性、PD-L1 CPS≥10的食管及GEJ腺癌，建议一线联合K药+化疗；③ PD-L1 TPS≥1%的食管鳞状细胞癌，建议一线联合O药+化疗或O药+Y药，PD-L1 CPS≥10的食管鳞状细胞癌，建议一线联合K药+化疗；④ 未经治疗、不可切除或转移性HER2阳性的胃及GEJ腺癌，建议联合曲妥珠单抗、K药及化疗；⑤ 一线治疗后进展的HER2阳性的胃及GEJ腺癌，建议使用DS-8201治疗。

Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline
01-05, doi: 10.1200/JCO.22.02331

【主编评语】Journal of Clinical Oncology上发表了ASCO的一项最新指南，总结了18项随机对照临床试验的结果，对晚期胃食管癌的免疫治疗及靶向治疗提出了建议。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：阿当，芥末，章台柳，九卿臣，圆圈儿，aluba

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容