胃肠癌发病越来越早？38分综述详解原因和应对 | 热心肠日报

今天是第2448期日报。

关注年轻人群的早发性胃肠道癌症（综述）

Cancer Discovery[IF:38.272]

① 年轻人早发性胃癌、大肠癌和胰腺癌发病率上升，缺少运动、饮酒、高糖饮食等不健康生活方式是危险因素；② 早发性胃癌常与遗传相关，EBV阳性亚型、CDH1体细胞突变明显增加；③ 年轻大肠癌患者频繁携带致病突变且20%患者为家族遗传，应及时筛查；④ 胰腺癌患病率具种族及性别差异，常见BRCA1/2生殖系突变；⑤ 早发性胃肠道癌症手术具副作用，影响患者生活质量，应选择最优方案并告知患者；⑥ 未来应针对表观遗传学机制及微生物组特征等进行研究。

Early-Onset Cancer in the Gastrointestinal Tract Is on the Rise—Evidence and Implications
02-09, doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-1038

【主编评语】传统上，癌症被认为是老年人的疾病。然而近些年来，年轻人群中早发性胃肠道癌症的发病率显著上升。Cancer Discovery近期发表综述文章，从胃癌、结直肠癌和胰腺癌等三个方面对早发性胃肠道癌症的流行病学、遗传和环境因素、分子特征等特点进行了详细归纳，总结了早发性胃肠道癌症的手术及其他治疗方式对患者的长期影响，并对未来防治、筛查早发性结直肠癌的策略进行了展望。（@芥末）

浙江省肿瘤医院：AI辅助下的“查舌知胃癌”

EClinicalMedicine[IF:17.033]

① 收集328名新确诊胃癌患者及304名对照的舌诊成像及舌苔样本；② 基于舌诊成像及舌苔菌群，开发人工智能深度学习模型用于胃癌诊断，AUC分别为0.89及0.94（如使用菌种水平的数据，AUC为0.95）；③ 另招募937名胃癌患者及1911名对照，开发基于舌诊成像的3种胃癌诊断模型，80%作为训练集，20%作为内部验证集；④ 在内部验证集中，3种诊断模型的AUC在0.88-0.92之间，在外部验证集（包含294名胃癌患者及521名对照）中，AUC在0.83-0.88之间。

Development of a tongue image-based machine learning tool for the diagnosis of gastric cancer: a prospective multicentre clinical cohort study
02-06, doi: 10.1016/j.eclinm.2023.101834

【主编评语】根据中医理论，舌诊成像（颜色、大小、形状、舌苔厚度、舌苔颜色、舌苔含水量等）可反映人体的健康状态。浙江省肿瘤医院的程向东团队在EClinicalMedicine上发表的一项前瞻性队列研究结果，开发了基于舌诊成像的人工智能深度学习模型，可较准确地诊断胃癌。（@aluba）

中外合作：SOX9在胃癌发生发展中的关键作用

Gastroenterology[IF:33.883]

① 致癌损伤导致小鼠胃中Sox9+细胞数量增加，而Sox9+祖细胞是与组织化生相关的；② 特异性靶向胃部Sox9+细胞导致侵袭性癌症；③ 在不对称分裂占主导地位的情况下，Sox9对于维持组织内稳态是不必要的，但在Kras激活的情况下，Sox9的缺失导致对称分裂减少，有效减少Kras依赖的干/祖细胞扩增，即Sox9对于胃肿瘤的发生是必不可少的；④ 胃癌肿瘤类器官中，Sox9缺失减少对称性细胞分裂；⑤ 癌症患者中，高水平SOX9与复发和预后不良相关。

SOX9 modulates the transformation of gastric stem cells through biased symmetric cell division
02-04, doi: 10.1053/j.gastro.2023.01.037

【主编评语】干/祖细胞的转化与多种组织中的肿瘤发生有关，但在胃中干细胞很难定位。福建医科大学附属协和医院的黄昌明和哥伦比亚大学欧文医学中心的阙建文与团队在Gastroenterology发表文章，发现SOX9标记胃干细胞，并调节胃干细胞恶性转化所需的不对称细胞分裂。（@章台柳）

JAMA子刊：补充维生素D3+钙，或可预防特定人群的结直肠腺瘤复发

JAMA Oncology[IF:33.006]

① 招募2259名经切除后无息肉残留的结直肠腺瘤患者，研究补充维生素D3和/或钙对结直肠腺瘤复发的影响；② 纳入其中1604名非西班牙裔白人，包括3种DBP亚型：DBP1s、DBP1f、DBP2；③ 在DBP2亚型的患者中，补充维生素D3、钙、维生素D3+钙分别降低16%、17%及24%的结直肠腺瘤复发风险，对于纯合子患者，补充维生素D3+钙降低43%的结直肠腺瘤复发风险；④ 在DBP1s或DBP1f亚型的患者中，补充维生素D3、钙、维生素D3+钙对结直肠腺瘤复发风险无显著影响。

Impact of Common Vitamin D–Binding Protein Isoforms on Supplemental Vitamin D3 and/or Calcium Effects on Colorectal Adenoma Recurrence Risk - A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial
01-26, doi: 10.1001/jamaoncol.2022.6924

【主编评语】维生素D结合蛋白（DBP）的不同亚型可能影响维生素D代谢。JAMA Oncology上发表的一项随机对照临床试验的二次分析结果，在1600多名经切除后无息肉残留的结直肠腺瘤患者中发现，仅在DBP2亚型（尤其是纯合子）中，补充维生素D3、钙、维生素D3+钙可显著降低结直肠腺瘤复发风险。（@aluba）

Nature子刊：PD-1单抗+BRAF抑制剂+MEK抑制剂治疗BRAF V600E结直肠癌

Nature Medicine[IF:87.241]

① 纳入37名BRAF V600E结直肠癌患者，接受PD-1单抗、BRAF抑制剂（dabrafenib）及MEK抑制剂治疗（trametinib）；② 总体应答率（ORR）24.3%（其中微卫星稳定患者为25%），中位无进展生存期（PFS）4.3个月，中位总生存期13.6个月；③ 相比之下，dabrafenib+trametinib的历史数据为：ORR 7%，中位PFS 3.5个月；④ 单细胞测序结果显示，相比于PFS＜6个月的患者，PFS＞6个月的患者的肿瘤内免疫应答更强，且MAPK抑制更完全。

Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer: a phase 2 trial
01-26, doi: 10.1038/s41591-022-02181-8

【主编评语】Nature Medicine上发表的一项2期临床试验，在37名BRAF V600E结直肠癌患者中，联用PD-1单抗+BRAF抑制剂+MEK抑制剂进行治疗，总体应答率24.3%，中位无进展生存期4.3个月，中位总生存期13.6个月，优于BRAF抑制剂+MEK抑制剂的历史数据。（@aluba）

JAMA子刊：大肠癌结肠镜筛查阴性后，或可间隔10年以上再筛查

JAMA Internal Medicine[IF:44.409]

① 纳入120298例65岁及以上的重复结肠镜筛查参与者，他们至少10年前的镜检结果为阴性，纳入同期约125万例对应年龄的结肠镜筛查参与者作为对照；② 重复筛查者中，镜检阴性10年后，女性和男性的结直肠晚期腺瘤或癌症（ADN）患病率分别为3.6%、5.2%，镜检阴性14年或更长时间后，ADN患病率分别增加至4.9%、6.6%，低于对照人群的7.1%、11.6%；③ 重复筛查者中，女性的性别及年龄特异性ADN患病率始终比男性低至少40%，更远低于对照人群。

Prevalence of Colorectal Neoplasia 10 or More Years After a Negative Screening Colonoscopy in 120 000 Repeated Screening Colonoscopies
01-17, doi: 10.1001/jamainternmed.2022.6215

【主编评语】结肠镜筛查可以有效发现结直肠的早期病变而有效降低结直肠癌的发病率和死亡率。目前的指南建议每10年重复一次结肠镜，这增加了被检查者和医疗系统的负担。但此前关于结肠镜筛查间隔时间的研究相对较少，尚不清楚筛查间隔是否可能延长。德国癌症研究中心的研究人员近日在JAMA Internal Medicine发表文章，分析德国结肠镜检查参与者大型队列的横断面数据，发现结肠镜筛查阴性后10年或更长时间重复筛查检出晚期腺瘤或癌症的风险较低，因此延长目前推荐的10年筛查间隔可能是安全的，特别是对于没有胃肠道症状的女性和年轻参与者。（@芥末）

JAMA子刊：炎症标志物与III期结肠癌患者生存的关系

JAMA Oncology[IF:33.006]

① 共1494名（55.4%男性）Ⅲ期结肠癌患者，平均年龄61.3岁，平均随访5/9年，共记录327例复发，244例死亡和387例无疾病生存者；② 在术后化疗前的3-8周检测血浆炎症生物标志物，IL-6、sTNF-αR2、hsCRP平均水平分别为：3.8 pg/mL，2.9 × 103 pg/mL ， 2.6 mg/L；③ 与炎症水平最低五分位的患者相比，最高五分位的患者结肠癌复发、死亡风险显着增加；④ 但是，炎症标志物与celecoxib干预的无病生存无显著相关，也与无复发生存和总体生存无关。

Association of Inflammatory Biomarkers With Survival Among Patients With Stage III Colon Cancer
01-26, doi: 10.1001/jamaoncol.2022.6911

【主编评语】文章基于2010.6-2015.11共1494名患者跟踪近6年的临床数据，探究炎症标志物与3期结肠癌发展的关系。研究结果显示，炎症最高五分位数人群与癌症的复发、死亡有关；但炎症标志物似乎与生存案例无明显相关。（@Bingbing）

TET1和TDG调控DNA甲基化，抑制肠道肿瘤炎症反应

Gastroenterology[IF:33.883]

① ApcMin小鼠表达Tdg-N151A导致小肠腺瘤数量增加，而Tet1缺陷和Tet1/Tdg-N151A双杂合导致结肠腺瘤更大；② Tet1和Tdg突变的ApcMin小鼠的结肠腺瘤中整体DNA甲基化降低，上调炎性、免疫和干扰素反应等基因；③ 127个炎性基因将人结肠腺瘤分成四组，分组与微卫星或染色体不稳定性密切相关，且DNA甲基化和DNMT1表达（与TET1表达负相关）水平不同；④ CpG岛甲基化表型的肿瘤具有高DNMT1/低TET1表达；⑤ TET1或TDG敲除增强NK细胞对CRC的杀伤。

TET1 and TDG suppress inflammatory response in intestinal tumorigenesis: implications for colorectal tumors with the CpG Island Methylator Phenotype
02-07, doi: 10.1053/j.gastro.2023.01.039

【主编评语】结直肠癌中常见异常的DNA甲基化。Gastroenterology近期发表的文章，发现了TET1-TDG通过介导DNA去甲基化降低基因组的甲基化水平以及炎症/干扰素/免疫反应。结直肠癌的CpG岛甲基化表型是由甲基化活性超过去甲基化活性的失衡诱导。（@章台柳）

NEJM：Futibatinib治疗FGFR2重排的肝内胆管癌

New England Journal of Medicine[IF:176.079]

① 纳入103例不可切除或转移性的FGFR2融合或重排阳性的肝内胆管癌患者（中位年龄58岁），既往系统治疗后疾病进展，每天1次口服futibatinib 20mg，中位治疗持续9.1个月；② 中位随访17.1个月，42%的患者有缓解，中位缓解持续9.7个月，83%的患者有疾病控制，中位无进展生存期9.0个月，中位总生存期21.7个月；③ 所有患者均发生过不良事件，常见治疗相关3级不良事件为高磷血症、AST升高，54%的患者剂量减少、2例患者永久停用，无治疗相关死亡。

Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma
01-19, doi: 10.1056/NEJMoa2206834

【主编评语】肝内胆管癌是一种侵袭性癌症，其发病率呈上升趋势。手术是主要的治疗选择，但高达2/3的患者复发，5年总生存率低于5%，晚期患者中位总生存期约为1年。约14%的患者携带有成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排。Futibatinib是新一代FGFR1-4共价抑制剂，已被证明对FGFR改变及抑制剂耐药突变的肿瘤患者具有抗肿瘤活性。New England Journal of Medicine近日发表了FOENIX-CCA2跨国2期研究结果，发现在既往治疗失败的在FGFR2融合或重排阳性的肝内胆管癌患者中，使用futibatinib具有可衡量的临床益处。考虑到肝内胆管癌是一种罕见的癌症，该研究的结果或可为futibatinib在该病患者中的使用提供有价值的依据。（@芥末）

Nature Reviews：胆管癌的免疫微环境及免疫治疗（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:73.082]

① 胆管肿瘤周围为促结缔织增生的肿瘤微环境，主要包含具有免疫抑制功能的癌症相关成纤维细胞、髓系细胞及巨噬细胞；② 基于免疫特征可将胆管癌分为不同的分子亚型，可用于患者分层；③ 化疗与免疫治疗联用已成为胆管癌患者的前线系统性治疗方案；④ 多种免疫治疗正在进行胆管癌的临床研究，包括调节肿瘤免疫微环境（细胞因子、IDH1抑制剂等）、调节菌群（粪菌移植）、靶向肿瘤抗原（免疫激动型ADC、肿瘤疫苗等）、细胞治疗（TIL、NK细胞等）。

Immunology and immunotherapy of cholangiocarcinoma
01-25, doi: 10.1038/s41575-022-00741-4

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述，详细介绍了胆管癌的肿瘤免疫微环境，并概述了现有及潜在的针对胆管癌的免疫治疗方案。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：XLyasby，aluba，章台柳，芥末，XC YIN

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