新疗法，新认知！10文一览IBD研究新进展 | 热心肠日报

今天是第2442期日报。

Lancet子刊：双药联用或可更有效地治疗溃疡性结肠炎

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 纳入214例中重度活动性溃疡性结肠炎患者（平均38.4岁），1:1:1随机分为三组，分别接受戈利木单抗、古塞库单抗单药治疗或二药联合治疗；② 12周时，联合治疗组的临床应答率高于戈利木单抗、古塞库单抗单药治疗组（83% vs. 61% vs. 75%），但没有统计学意义，未达到主要疗效终点；③ 12周时，联合治疗组更多患者达到临床缓解终点（37% vs. 22% vs. 21%）和其他多个客观终点；④ 50周时，上述三组的不良事件发生率分别为63%、76%、65%。

Guselkumab plus golimumab combination therapy versus guselkumab or golimumab monotherapy in patients with ulcerative colitis (VEGA): a randomised, double-blind, controlled, phase 2, proof-of-concept trial
02-01, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00427-7

【主编评语】尽管新的单抗和小分子口服药物被用于溃疡性结肠炎（UC）的治疗，但UC患者的临床缓解率仍然偏低。因此，开发针对UC的创新治疗方法是十分必要的。古塞库单抗是IL-23亚单位p19的单抗，戈利木单抗是TNF-α的单抗，二者已被证明对活动性UC有效。近日，Lancet Gastroenterology & Hepatology发表了一项概念验证性2期临床试验的结果，在VEGA研究中，古塞库单抗和戈利木单抗二药联用治疗中至重度活动性UC可能比二药单独使用都更有效，需要开展更大规模的随机对照试验以验证这些发现。（@芥末）

Lancet子刊：对于稳定缓解的克罗恩病患者，或可增加阿达木单抗的剂量间隔

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:45.042]

① 174名稳定缓解的克罗恩病患者随机分为两组，患者入组前每2周皮下注射40mg阿达木单抗；② 113名患者（干预组）的剂量间隔改为3周，至第24周如仍维持缓解则将剂量间隔改为4周，61名患者（对照组）的剂量间隔仍维持为2周；③ 第48周，干预组的持续发作的累计发生率为3%，相比于对照组的0%，表现出了非劣效性；④ 发生7例严重不良事件（均在干预组），其中2例可能与干预相关。

Increased versus conventional adalimumab dose interval for patients with Crohn's disease in stable remission (LADI): a pragmatic, open-label, non-inferiority, randomised controlled trial
01-31, doi: 10.1016/S2468-1253(22)00434-4

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项随机对照试验结果，在174名稳定缓解的克罗恩病患者中，将阿达木单抗的剂量间隔从2周增加到4周（前24周的剂量间隔为3周），持续发作的累计发生率达到非劣效性。该研究结果提示，对于稳定缓解的克罗恩病患者，或可增加阿达木单抗的剂量间隔。（@aluba）

IL-22-Fc融合蛋白治疗溃疡性结肠炎：1b期临床试验

Gut[IF:31.793]

① 每两周或每四周静脉注射30-90μg/kg的efmarodocokin alfa，持续12周；② 最常见不良事件为靶点相关且可逆的皮肤毒性，包括皮肤干燥、红斑及瘙痒；③ 在每两周给药的90μg/kg剂量中，观察到剂量限制性皮肤毒性，包括严重皮肤干燥、红斑、剥落及不适；④ UC患者的药物暴露量低于HV，efmarodocokin alfa诱导IL-22血浆标志物及结肠的IL-22应答基因表达；⑤ Efmarodocokin alfa组UC患者的临床应答率及临床缓解率为7/18及5/18，安慰剂组为1/6及0/6。

Dose escalation randomised study of efmarodocokin alfa in healthy volunteers and patients with ulcerative colitis
02-02, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328387

【主编评语】在临床前结肠炎模型中，IL-22通过非免疫抑制的机制表现出了疗效。Efmarodocokin alfa是一种IL-22-Fc融合蛋白。Gut上发表的一项1b期临床试验结果，在32名健康志愿者（HV）及24名溃疡性结肠炎（UC）患者中，efmarodocokin alfa表现出了较好的安全性及药代动力学特征，并能够激活结肠上皮的IL-22R通路，同时显示出了初步疗效。（@aluba）

脾靶向H2S脂质体或可治疗IBD

ACS Nano[IF:18.027]

① 开发脾靶向H2S供体递送脂质体（ST-H2S脂质体）并研究其在DSS诱导的结肠炎中的治疗效果；② 通过确定理想的PEG类型和脂质体比例，实现高稳定性、高装载效率及脾脏靶向作用；③ ST-H2S脂质体和装载H2S供体的传统长循环脂质体（LC-H2S脂质体）均可减轻结肠炎的严重程度，而未装载H2S供体无效果；④ ST-H2S脂质体比LC-H2S脂质体具有更好的全身免疫调节作用，因此其治疗效果优于LC-H2S脂质体。

Development of Spleen Targeting H2S Donor Loaded Liposome for the Effective Systemic Immunomodulation and Treatment of Inflammatory Bowel Disease
02-06, doi: 10.1021/acsnano.2c08898

【主编评语】脾脏是最大的淋巴器官并调节全身免疫系统，因此已有研究开发用于癌症和免疫系统疾病的免疫调节的脾脏靶向纳米颗粒，而硫化氢 (H2S) 是一种具有抗炎功能的气体递质，在IBD等炎症性疾病中具有良好的免疫调节作用。近日，发表在ACS Nano上的这篇文章，开发脾靶向H2S供体递送脂质体并研究其在DSS诱导的结肠炎中的治疗效果，并揭示脾靶向H2S脂质体具有治疗IBD的潜力。（@圆圈儿）

IBD的疾病修饰治疗（综述）

Trends in Molecular Medicine[IF:15.272]

① 黏膜修复生物材料（多糖、胆红素衍生物、粘多糖等）及肠道屏障保护剂（黏膜磷脂、卵磷脂、黏膜粘附材料、生长因子等）可封闭受损的黏膜层、降低肠道炎症及通透性、维持组织稳态、富集肠道共生菌群；② 肠道菌群代谢产物（多酚代谢产物、短链脂肪酸、胆汁酸等）可增加紧密连接蛋白、降低肠道炎症及通透性；③ 细胞疗法（间充质细胞、造血干细胞、生物材料与细胞的组合等）可替代损伤细胞、促进黏膜组织修复、降低炎症应答。

IBD disease-modifying therapies: insights from emerging therapeutics
01-29, doi: 10.1016/j.molmed.2023.01.001

【主编评语】Trends in Molecular Medicine上发表的一篇综述，详细介绍了IBD现有疗法在黏膜修复、维持屏障稳态、恢复肠道菌群失调等方面的缺陷，并讨论了生物材料、肠道菌群代谢产物、细胞疗法等新兴策略用于IBD的疾病修饰治疗的潜能。（@aluba）

ESPEN指南更新：IBD临床营养

Clinical Nutrition[IF:7.643]

① ESPEN根据最新文献修订了2020年出版的IBD临床营养指南，增加至71条推荐；② 更新部分包括IBD管理中的肠道菌群调节，涵盖益生菌、益生元、抗生素和粪菌移植，多数为不推荐，具体参照第52-61条推荐；；③ 对于克罗恩病、溃疡性结肠炎与贮袋炎的发作期、手术期和出院后的平日营养预防、补给、平衡电解质和调理等针对不同健康人群给了具体建议，具体包括每日给予30-35kcal/kg热量，1.2-1.5g/kg蛋白质等。

ESPEN guideline on Clinical Nutrition in inflammatory bowel disease
01-13, doi: 10.1016/j.clnu.2022.12.004

【主编评语】Clinical Nutrition上发表了欧洲临床营养与代谢协会（ESPEN）的一项最新指南，对IBD患者的临床营养管理给出了最新建议，包括针对肠道菌群的调节等。（@aluba）

使用质子泵抑制剂与IBD风险无关

Gut[IF:31.793]

① 纳入来自英国的1,498,416名质子泵抑制剂（PPI）使用者，以及322,474名组胺-2受体拮抗剂（H2RA）使用者；② 根据IBD确诊时间，将开始使用PPI或H2RA后2年内确诊的IBD定义为早期IBD，将开始使用PPI或H2RA后2年后确诊的IBD定义为晚期IBD；③ 随访期间，共确诊2619例早期IBD及3516例晚期IBD；④ 相比于使用HR2A，使用PPI与早期IBD风险增加显著相关（HR=1.39），但与晚期IBD风险无显著关联；⑤ 考虑原发病偏差，与H2RA相比，使用PPI与IBD风险无关。

Proton pump inhibitors and the risk of inflammatory bowel disease: population-based cohort study
01-30, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328866

【主编评语】Gut上发表的一项队列研究结果，对近150万名质子泵抑制剂使用者及32万多名组胺-2受体拮抗剂使用者的数据进行分析，在考虑发病偏差后，质子泵抑制剂使用与IBD风险无显著关联。（@aluba）

超加工食品或增加克罗恩病风险

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:13.576]

① 纳入5项队列研究（共包含近107万名参与者）进行荟萃分析，其中4项为高质量研究，参与者平均年龄43-56岁，55%-83%为女性；② 随访期间，共发生916例克罗恩病（CD）和1934例溃疡性结肠炎（UC）；③ 相比于超加工食品摄入水平较低者，超加工食品摄入水平较高者的CD风险增加71%；④ 相比于未加工/轻加工食品摄入水平较低者，未加工/轻加工食品摄入水平较高者的CD风险降低29%；⑤ UC风险与超加工食品或未加工/轻加工食品的摄入量无显著关联。

Food Processing and Risk of Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis
01-30, doi: 10.1016/j.cgh.2023.01.012

【主编评语】Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项荟萃分析结果，总结了5项队列研究（共包含近107万人）的数据，超加工食品的摄入与克罗恩病（而非溃疡性结肠炎）的风险增加相关，而未加工/轻加工食品的摄入与克罗恩病（而非溃疡性结肠炎）的风险降低相关。（@aluba）

西方国家IBD发病率或已达峰值

American Journal of Gastroenterology[IF:12.045]

① 建立未经选择的以人口为基础的大规模NorDIBD队列，涵盖1978-2020年丹麦北部所有IBD儿童和成人患者（约6000名患者，代表全丹麦IBD人群的10%）；② 1978-2014年间，IBD发病率增加了4倍，从11.5/10万人增加至51.3/10万人，而到2020年，IBD发病率保持稳定；③ IBD患病率增加了一倍多，从2003年的424/10万人增加至2020年的872/10万人；④ 丹麦IBD的发病率已达顶峰并趋于稳定，患病率明显增加；⑤ 数据或可推断到整个IBD人群，用于医保规划。

Has the incidence of inflammatory bowel disease peaked? Evidence from the population-based NorDIBD Cohort 1978-2020
01-13, doi: 10.14309/ajg.0000000000002187

【主编评语】American Journal of Gastroenterology上发表的一项队列研究结果，基于丹麦的大规模NorDIBD队列（涵盖约10%的丹麦IBD患者），发现丹麦的IBD发病率在1978-2014年间增加了4倍，到2020年则保持稳定；而患病率持续增加，在2003-2020年间增长了一倍多。（@aluba）

Nature子刊：TRIM40破坏肠道屏障促进IBD的机制研究

Nature Communications[IF:17.694]

① 与非IBD对照相比，IBD患者表现为三联基序蛋白40 (TRIM40)表达异常上调、结肠上皮细胞形态及细胞骨架改变；② TRIM40是一种E3连接酶，直接靶向Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶 1(ROCK1)，并通过促进ROCK1降解显著降低对皮质肌动蛋白形成和稳定至关重要的关键信号因子的磷酸化，从而破坏上皮细胞的完整性；③ TRIM40的RING、B-box及C端结构域对ROCK1降解所必需；④ Trim40缺陷的雄性小鼠对DSS诱导的结肠炎具有高度抵抗力。

TRIM40 is a pathogenic driver of inflammatory bowel disease subverting intestinal barrier integrity
02-09, doi: 10.1038/s41467-023-36424-0

【主编评语】肌动蛋白细胞骨架在维持肠上皮完整性方面起着关键作用，其结构缺失会导致炎症性肠病 (IBD) 等慢性炎症，然而病理状态下异常肌动蛋白重塑的机制未知。近日，发表在Nature Communications上的这篇文章，发现表观遗传沉默的TRIM40表达上调可作为IBD的主要致病驱动因素，通过破坏皮质肌动蛋白形成和加剧上皮屏障功能障碍来驱动 IBD。（@圆圈儿）

感谢本期日报的创作者：WK红叶，aluba，拍了花宝贝，阿当，圆圈儿

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