Science：揭密胰腺肿瘤如何发生 | 热心肠日报

今天是第2543期日报。

Science：胰腺肿瘤如何发生？

Science[IF:63.714]

① 肿瘤早期，Kras突变细胞获得多种细胞状态，这些状态为不同的、晚期出现的肿瘤命运做好了准备，且可与细胞-细胞通讯位点的染色质重塑联系起来；② 早期肿瘤组织增强的信号使特定的可塑性上皮细胞具有更大的互作能力，包括与免疫群体的多种互作途径；③ 利用基因工程小鼠，在Kras突变引发病变期间实现时空可控的上皮细胞IL33表达抑制，证明上皮细胞IL-33引发的循环指导其从高度可塑、炎症引起的上皮状态中退出，促进向典型的新生病变进展。

Epigenetic plasticity cooperates with cell-cell interactions to direct pancreatic tumorigenesis
05-12, doi: 10.1126/science.add5327

【主编评语】Science近期发表的文章，通过对小鼠模型进行多模式的单细胞测序，确定了胰腺癌发生的细胞和组织决定因素，而对可塑性的严格量化使得发现了可塑性相关基因模式。Kras突变亚群显著增加了炎症时的表观遗传可塑性，重塑了它们与免疫细胞的互作潜能，并建立了异常的细胞-细胞互作回路，从而驱动其进展到肿瘤发生。（@章台柳）

JAMA子刊：帕尼单抗联用曲氟尿苷替匹嘧啶或可用于难治性转移性结直肠癌三线治疗

JAMA Oncology[IF:33.006]

① 纳入62例难治性RAS野生型转移性结直肠癌患者，均对一线化疗和EGFR单抗有部分或完全缓解且二线治疗期间4个月及以上未用EGFR单抗，1:1随机分组，治疗组为帕尼单抗联用曲氟尿苷替匹嘧啶，对照组单用曲氟尿苷替匹嘧啶；② 与对照组相比，联用组疾病进展风险降低52%，无进展生存期延长（4.0 vs. 2.5个月）；③ 二药联用显著改善治疗前血浆ctDNA检测为RAS/BRAF野生型患者的进展生存期、疾病进展风险，但对ctDNA为RAS突变体的患者改善不明显。

Panitumumab Plus Trifluridine-Tipiracil as Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Rechallenge Therapy for Refractory RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer - A Phase 2 Randomized Clinical Trial
05-18, doi: 10.1001/jamaoncol.2023.0655

【主编评语】EGFR单抗联用细胞毒性药物是治疗RAS野生型转移性结直肠癌的基础。尽管最初的治疗有效，但患者常因KRAS或NRAS突变而发生耐药和治疗失败。随后的化疗联用抗血管生成药物二线治疗可能恢复抗EGFR治疗对肿瘤的敏感性。在转移性结直肠癌的三线治疗疗效有限的情况下，抗EGFR单抗再挑战被认为是可能有效的手段。近日，JAMA Oncology发表了VELO 2期临床试验的结果，表明抗EGFR的帕尼单抗联用曲氟尿苷替匹嘧啶能够有效改善难治性RAS野生型转移性结直肠癌患者的无病生存期，且治疗前血浆循环肿瘤DNA检测或可指明上述治疗对哪些患者有益。（@芥末）

Nature子刊：新型CRC患者综合图谱，或可助力个性化治疗？

Nature Medicine[IF:87.241]

① 纳入348名原发性癌症患者的新鲜冷冻样本进行全面的基因组分析；② 捕捉到克隆扩增、肿瘤富集的T细胞克隆的存在，并优于传统的预后分子生物标志物，如一致分子亚型和微卫星不稳定性分类；③ 基因免疫编辑的量化，定义为新抗原数量低于预期，进一步提高了其预后价值；④ 瘤内瘤胃球菌2和MBR评分彼此密切相关，发现了由瘤胃球菌驱动的微生物组特征溴化物，与有利结果相关；⑤ 开发并验证了一种复合评分，该评分可确定一组具有良好生存概率的患者。

An integrated tumor, immune and microbiome atlas of colon cancer
05-19, doi: 10.1038/s41591-023-02324-5

【主编评语】结直肠癌一般指大肠癌，是常见的恶性肿瘤，其发病率位居全部恶性肿瘤第2位，消化道恶性肿瘤第1位。早筛查、早诊断、早治疗对于降低结直肠癌死亡率，改善患者预后具有重要意义。近日，Nature Medicine发表最新研究，纳入348名原发性癌症患者的新鲜冷冻样本进行全面的基因组分析，绘制了结直肠癌肿瘤、免疫和微生物组综合图谱，可以助力个性化治疗，值得关注。（@九卿臣）

结直肠（CRC）的多标签转录分类反映肿瘤细胞群体异质性

Genome Medicine[IF:15.266]

① 将多标签版本的CRC内在亚型 (CRIS) 分类器应用于606个CRC患者异种移植物的RNA-seq测序数据集和人CRC批量和单细胞RNA-seq数据集；② 52%的CRC病例可显著分配不止一种CRIS亚型；③ 单细胞RNA-seq表明多个CRIS成员可能是同时存在不同CRIS类别的细胞，或较少情况下具有混合表型的细胞；④ 多标签分配可改善对CRC预后和治疗反应的预测；⑤ 基于机器学习的多标签CRIS预测器（ML2CRIS）在单样本分类的背景下也能保留相同的生物学和临床关联。

Multi-label transcriptional classification of colorectal cancer reflects tumor cell population heterogeneity
05-15, doi: 10.1186/s13073-023-01176-5

【主编评语】转录分类可将结直肠癌（CRC）分为具有不同生物学和临床特征的分子亚型。但目前尚不清楚这些亚型是代表离散的、相互排斥的实体，还是具有潜在重叠的分子/表型状态。Genome Medicine近期发表的文章聚焦于CRC本质亚型（CRIS）分类器，发现即使将多个CRIS亚型分配给同一样本，仍可保留其生物学和临床特征。（@章台柳）

丹麦队列研究家族性腺瘤性息肉病患者的癌症风险

Gastroenterology[IF:33.883]

① 纳入丹麦565例家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者和1890例对照，评估其总体癌症、特定原发性和继发性癌症的风险；② FAP患者的总体患癌风险显著高于对照组为4.12倍；③ 风险增加主要源于结直肠癌、胰腺癌和十二指肠/小肠癌风险分别为4.61倍、6.45倍和14.49倍，胃癌无显著差异；④ FAP患者患第二原发癌的风险显著升高为1.89倍；⑤ 1980-2020年，FAP患者的癌症风险降低约50%。

Cancer in patients with familial adenomatous polyposis – a nationwide Danish cohort study with matched controls
05-15, doi: 10.1053/j.gastro.2023.05.010

【主编评语】家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 是一种遗传性疾病，可使患者易患结直肠癌 (CRC)，预防性结肠切除术可大大降低CRC风险，但增加其他癌症风险。近日，发表在Gastroenterology上的这篇文章，发现FAP患者患癌风险绝对降低，但其患结直肠癌、胰腺癌和十二指肠/小肠癌的风险仍显著高于普通人群。（@圆圈儿）

术前亚临床炎症或可预测结直肠癌患者是否发展吻合口瘘

Gut[IF:31.793]

① 移植18例结直肠癌（CRC）患者粪菌至小鼠，接受后期发展为吻合口瘘(AL)患者菌群的小鼠，巨噬细胞炎症蛋白-1α、单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白2和白细胞介素-17A/F等黏膜促炎细胞因子在吻合发展前就表达增加；② 肠道菌群驱动较高的基线细胞因子水平，与CRC术后的AL发生有因果关系；③ AL患者术前钙卫蛋白和LCN-2水平均较高，但术前LCN-2差异更大预测性能更好；④ 实施术前无创工具量化低度炎症，可识别有不良预后风险的晚期患者。

Basal levels of microbiota-driven subclinical inflammation are associated with anastomotic leak in patients with colorectal cancer
05-03, doi: 10.1136/gutjnl-2023-329929

【主编评语】Gut近期发表的文章，首次证明了术前粘膜促炎信号在吻合口瘘(AL)发病机制中的作用，并强调肠道细菌在调节这些信号中的重要性，同时验证术前钙卫蛋白和LCN-2水平可以预测有并发症风险的患者。（@章台柳）

中山大学Cell子刊：错配修复缺陷大肠癌患者对PD-1阻断完全应答的特征

Cancer Cell[IF:38.585]

① 纳入19例错配修复缺陷和微卫星不稳定性高的结直肠癌患者，在根治性手术切除前接受特瑞普利单抗联合塞来昔布治疗（新辅助PD-1阻断治疗）；② 出现病理学完全反应的肿瘤中，治疗后CD8+Trm有丝分裂细胞、CD4+Treg细胞、促炎性IL1B+单核细胞和CCL2+成纤维细胞均减少；③ 治疗后CD8+Tem细胞、CD4+Th细胞、CD20+B细胞和HLA-DRA+内皮细胞增加；④ 肿瘤微环境中的促炎性特征通过调节CD8+T细胞和其他反应相关的免疫细胞群来介导残留肿瘤的持续存在。

Remodeling of the immune and stromal cell compartment by PD-1 blockade in mismatch repair-deficient colorectal cancer
05-11, doi: 10.1016/j.ccell.2023.04.011

【主编评语】在错配修复缺陷和微卫星不稳定性高（d-MMR/MSI-H）结直肠癌（CRC）中，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗可诱导完全应答。中山大学的邓艳红在Cancer Cell发表文章，使用scRNA-seq和多重免疫组织化学分析特瑞普利单抗联合塞来昔布治疗（新辅助PD-1阻断治疗）对d-MMR/MSI-H CRC患者的细胞组分的影响，揭示完全应答者和非完全应答者的免疫和基质细胞特征，并强调炎症条件在调节免疫清除和免疫逃逸之间的平衡中的作用，促肿瘤炎症的消退与ICI反应相关。（@章台柳）

Science子刊：哺乳动物STN1缺失通过抑制DNA修复促进结肠癌的发展

Science Advances[IF:14.957]

① CTC1和STN1突变和缺失在结肠癌（CRC）中占主导地位，且其表达降低与预后不良相关；② AOM诱导CRC模型中，STN1条件敲除小鼠的CRC发病率、肿瘤大小和肿瘤负荷增加；③ STN1敲除小鼠结肠中，细胞增殖和DNA损伤增加，细胞凋亡减少；④ STN1缺失加剧人类CRC细胞和小鼠胚胎成纤维细胞的基因组不稳定性，导致氧化DNA损伤增加，对氧化损伤剂敏感；⑤ STN1缺失细胞积累DNA烷基化，对DNA甲基化剂敏感，可导致碱基切除修复缺陷促进结肠癌发展。

Deficiency in mammalian STN1 promotes colon cancer development via inhibiting DNA repair
05-10, doi: 10.1126/sciadv.add8023

【主编评语】哺乳动物ssDNA结合蛋白复合物CTC1-STN1-TEN1可保护基因组稳定性，但其在肿瘤发生中的作用尚不清楚。Science Advances近期发表的文章，发现 CTC1/STN1的表达在结直肠癌中普遍降低，并通过STN1敲除小鼠证明STN1的缺失抑制DNA修复促进结直肠癌的发展。（@章台柳）

南方医科大学：工程化原发肿瘤衍生的外泌体递送可有效抑制CRC化疗耐药和肝转移

ACS Nano[IF:18.027]

① 通过RNA-seq和临床标本验证发现含卷曲螺旋结构域蛋白80（CCDC80）与CRC肝转移和化疗耐药相关，可显著增加奥沙利铂耐药细胞株和小鼠模型对化疗药的敏感性；② 工程化外泌体递送siRNA靶向CCDC80在CRC肝转移小鼠模型和患者衍生异种移植小鼠模型中均可产生良好抗肿瘤效果；③ 在CRC化疗耐药类器官和患者衍生类器官异种移植模型中均验证了工程化外泌体递送CCDC80 siRNA的抗肿瘤作用；④ 递送siRNA的外泌体和肝切除术处理荷瘤小鼠有良好总存活率。

Delivery of Engineered Primary Tumor-Derived Exosomes Effectively Suppressed the Colorectal Cancer Chemoresistance and Liver Metastasis
05-04, doi: 10.1021/acsnano.3c00668

【主编评语】结直肠癌肝转移（CRCLM）患者通过化疗或靶向治疗消除肿瘤后，可能会受益于部分肝切除术。然而，由于肿瘤不可切除和化疗耐药等因素，部分患者的预后仍然很差。因此，急需开发有效预防和治疗CRCLM和化疗耐药的药物。近日，南方医科大学姚学清及团队在ACS nano发表最新研究，通过多项动物实验和类器官模型证实基于人原发肿瘤细胞来源外泌体递送siRNA靶向CCDC80可增加结直肠癌化疗敏感性并抑制肝转移，值得关注。（@九卿臣）

JAMA子刊：成年早/中/后期的超重/肥胖与胃肠道癌症风险

JAMA Network Open[IF:13.353]

① 纳入135,161名中位年龄62岁的参与者；② 成年早期、中期及后期的超重BMI，以及成年中期及后期的肥胖BMI与结直肠癌风险增加相关；③ 成年中期及后期的超重或肥胖BMI与整体胃肠道癌症风险及非结直肠癌的胃肠道癌症风险增加相关；④ 成年后期保持超重或肥胖BMI，或增加至超重或肥胖BMI与结直肠癌风险增加相关；⑤ 每周服用3次以上的阿司匹林不影响BMI与结直肠癌风险及非结直肠癌的胃肠道癌症风险的关联。

Analysis of Body Mass Index in Early and Middle Adulthood and Estimated Risk of Gastrointestinal Cancer
05-10, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.10002

【主编评语】JAMA Network Open上发表的一项回顾性队列研究结果，在13.5万名参与者中，分析了成年早期、中期及后期的BMI与结直肠癌风险、非结直肠癌的胃肠道癌症风险、整体胃肠道癌症风险的关联。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：DM，芥末，Sunflower，阿当，Jack Chen，accepted

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