蓝灿辉：30分钟纵览肠道微生态十大前沿（2023.05）
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屏幕前的各位朋友，大家好，我是蓝灿辉。
今天非常高兴能够在热心肠的虚拟演播室，跟大家见面，同时向大家分享一下我和小伙伴们最近在关注的，有关于肠道微生态研究与转化的最新前沿进展。
大家都在关注微生态，尤其是肠道微生态。应该来说就是，我们站在一个生态系统的这种角度，把中国传统的天人合一与西方现在用生态的理念去看人体、看自然环境，能够吻合和统一起来。
最近我们在一直进行的肠道科学与艺术插画展当中，就有这么一幅画，实际上所呈现的是一个肠腔，又有一些中国的八卦元素、阴阳平衡的元素。在这其中，形容的就是一个肠道微生态。
在刚刚过去的2022年，微生物组、微生态研究依然频繁地登上顶尖期刊的封面。
最特别的是在2022年5月，Science出了一期专刊，封面主题就是全身性系统性微生物组。其中有一篇文章特别关注了屏障当中微生物与宿主的关系，应该是系统性地对这个领域的研究进行了总结。
这里面有几个核心的观点，我们的小伙伴把它给总结出来。
目前针对于这方面研究的最首要的问题还是“什么是正常的菌群和健康的肠道”。
其实是很难去定义这么一个问题，因为现在数据量也比较少，但是我们未来做应用研究以及做一些检测等等，都可能需要有一些本地的数据。但实际上这一方面是比较缺的。
当然我们现在已经知道了，不管是物理还是化学屏障，不管是我们现在通过各种方法挖掘出了肠道微生态的一些规律，现在甚至可以去改变科赫法则的一些定义，从生态系统、从微生物组角度，去定义健康的或者说能够致病的微生物组。
当然下一阶段还需要通过非常细致的研究，针对细菌的疗法，针对微生物组的疗法，才可能更加精准。所以推荐大家去看这一期专题，尤其是这篇文章。
现在肠道微生态的研究当中，到底有些什么前沿进展？最近我们调研、解读和阅读了大量的文献，总结出来有十大领域是值得我们关注的。
首当其冲就是刚才的问题——什么是正常的菌群？什么是健康的肠道？
它要基于什么？要基于大样本分析，我们需要有更多的人群样本去测序、去检测，去了解它的微生物结构，去了解它们与健康和疾病的关联，分析其中的因果关系。我们才有可能基于更加深入的理解，去做出更好的转化应用。
01
大样本研究依然很香
所以我说，第一个标题叫大样本分析依然很香。
在Science上发表了一篇非常重要的针对婴幼儿的肠道微生物研究，而且对比了发达国家与落后的非洲国家儿童的一些成长发育规律。
大家可以看到有一些结论，比如说在6个月之内，婴儿是以双歧杆菌为主的，6个月以后切换到辅食结合母乳喂养，可能也会有更多丰富、多样化的微生物产生。
这里面有个特别重要的分析，我觉得是这篇文章最大的意义之一，就是说在工业化发达国家的婴儿菌群当中，丢失的物种会多于他新获得的，而且工业化社会的婴幼儿缺乏婴儿双歧杆菌和分解母乳寡糖的基因。
实际上就在提醒我们，生活方式对于婴儿菌群的建立是至关重要的。
另外一个很重要的话题，就是特定疾病患者到底有一些什么特殊的肠道微生物？
在这篇Cell当中，我们关注了多发性硬化与肠道菌群的关系，发现Akk菌（嗜黏蛋白阿克曼菌）可能是增多的，但是普氏粪杆菌等等物种可能是减少的；一些代谢通路可能增加、富集，一些代谢通路可能减少。
另外，现在这种样本也到了1万人左右的数据，同时用一些菌株水平分析去揭示人际间的这种菌群传播规律。
在今年2月份Nature发表的文章当中有9715个样本，不仅分析了口腔菌群，也分析了肠道菌群。
其中看到，比如说母婴之间的传递，有50%左右的物种在1岁以内是共享的。后面我还会讲到另外一项研究，其实也证明了大概有五六成的微生物是在母婴之间是传递的。
这个研究也提醒我们，同居是微生物传播的重要驱动因素。不是一家人不进一家门，进了一家门就有一家菌。
实际上包括我们的宠物在内，包括我们的孩子在内，都有非常丰富的微生物的传递和交流。
在傅静远教授参与的这一篇2022年的Nature文章当中，也提醒我们，同居是影响菌群的主要因素，也有8200多位的样本。
当然，张和平老师和孙志宏老师在今年的Nature Microbiology的文章当中也提醒我们，虽然样本量不要太大，但是我们通过更深层次的测序，三代用Nanopore平台，用一些新的方法深入地去挖掘，也可以发出一些好的文章出来。
02
微生物与肿瘤免疫
我们来关注最近的非常非常热的，有关于微生物与肿瘤免疫的话题。
其实最近我们看到不是在肠道，我们去改造一下皮肤当中常见的表皮葡萄球菌，把它工程化，使之能够分泌在菌体表面表达黑色素瘤的肿瘤抗原的工程菌，成功地诱导出肿瘤抗原特异性的CD4阳性和CD8阳性T细胞。
这就给我们启发，未来我们可以利用微生物的改造来提高抗肿瘤免疫响应。
最近在Nature Medicine也有一篇很重要的文章，我们以前关注的大量是antiPD1、antiPDL1、antiCTLA4免疫抑制剂的效果，有关于CAR-T，Nature Medicine的这篇文章告诉我们，微生物在其中对于治疗效果的响应，也可能起到非常关键的作用，包括是否使用抗生素。
我们知道在使用抗生素过程中，会清除掉肠道的一些微生物，形成一些免疫扰动。际上我们可能有些时候在使用抗生素的时候，CAR-T的效果就不是特别好。这可能与AKK菌、拟杆菌、瘤胃球菌、真杆菌等等这些物种都有关系。
最近在Nature的这篇文章当中，又关注了我们非常熟悉的色氨酸代谢所产生的吲哚类物质，能够去调节MPO，叫髓过氧化物酶。注意不是我们传统熟悉的芳香烃受体，而是发挥了增强肿瘤化疗疗效的结果。
类似的研究，我今天就想特别地想展开来讲一讲。
在4月4号的时候还看到了Cell的这篇文章，我们可以通过色氨酸加上罗伊氏乳杆菌，以及单独的色氨酸代谢产物，通过罗伊氏乳杆菌的代谢产物吲哚-3-乙醛。
大家看到，又是通过芳香烃（受体）AhR信号，能够去帮助小鼠增强免疫响应，从而抗肿瘤。
其实关于罗伊氏乳杆菌与色氨酸的故事，我们还可以追溯的更远一点。
2017年，我们在Science就看到了这样的研究，通过细菌代谢色氨酸，我们甚至可以将上皮CD4阳性T细胞重编程为免疫调节的T细胞。
2022年在Microbiome，我们也可以看到罗伊氏乳杆菌通过介导色氨酸衍生物，通过芳香烃受体通路增强自身免疫。
2023年4月17号，我们在Nature Microbiology看到了上海交大仁济医院房静远教授和团队所发表的一篇文章，非常非常有价值。
在回顾性分析中，服用他汀类药物是与大肠癌的肿瘤复发风险降低有关。但是什么机制，我们以前一直都不是很了解。房静远教授和团队实际上发现了他汀类药物可以抑制肠道的Ido1。
大家知道，Ido1是主要把肠道的色氨酸转化成犬尿氨酸的非常重要的酶。当我们把这条路径抑制住了以后，肠腔里面色氨酸的水平增加，它就可以供罗伊氏乳杆菌代谢色氨酸，产生吲哚类物质。吲哚类物质又通过我们非常熟悉的AhR通路，去减少Th17细胞的分化，去抑制Th17的反应，发挥抗肿瘤的作用。
讲完了这个故事，大家知道这一条路径多么的神奇。
但还有更神奇的，是有关于罗伊氏乳杆菌与自闭症的故事。
2016年的Cell上发出一篇文章，或许可以通过罗伊氏乳杆菌逆转小鼠的自闭症倾向。
这么多年，不管是在Neuron，我们也知道罗伊氏乳杆菌有可能去改善自闭症小鼠社会行为，而且揭示了其中与芳香烃受体相关的一些机制。
2021年，我们也看到了这一篇非常重要的Cell研究，实际上说自闭症的发生，包括其他一些与神经精神疾病相关的，跟宿主的基因是息息相关的。
我们敲掉了一个特殊的基因以后，可以造一个自闭症的小鼠模型。然后我们就会发现这个基因实际上可能驱动了多动等等，与基因相关的社交障碍却可能主要由肠道微生物介导。
这篇文章也提醒我们，罗伊氏乳杆菌也好，相关的代谢产物四氢生物蝶呤也好，都是有可能改善社交障碍的。
现在其实越来越多的科学家，依然在关注着比如四氢生物蝶呤转化成二氢生物蝶呤路径，色氨酸在羟基转移酶作用下转化成5羟色胺的机制，不断地去挖掘其中的肠脑轴机制。
03
肠脑轴
我们看到，实际上第三个大的趋势，就是肠脑轴研究。最近有两个非常重要的研究，值得我们关注。
第一个是在今年1月份Science所发的。
大家也知道，阿尔茨海默病非常高风险的因素是ApoE，尤其是ApoE4的表达，但是ApoE3的表达是相对比较中性的。
研究者就发现，在ApoE4高表达小组，如果把肠道微生物清除，它是能够抵抗神经退行性病变的。这样的保护与星形胶质细胞、小胶质细胞的表型变化有关。
第一次把我们非常非常熟悉的ApoE基因，与肠道微生物的关系链接起来。
另外大家知道，在衰老的过程当中，比如说中老年女性便秘等等，与肠动力都是有关系的。肠动力包括我们所关注阿尔茨海默病过程当中的一些运动能力，它实际上与多巴胺的通路有关。
多巴胺能够增强我们的运动机能，让肠道多蠕动，可能就不会便秘。让我们的身体更加地动起来，我们可能在衰老这种过程当中能够有更好的状态。
去年12月底的Nature提醒我们，这个与肠道菌群的代谢产物——脂肪酸酰胺——能够通过结合内源性大麻素受体，最终诱导多巴胺信号的增加。
实际上这是非常漂亮的肠脑轴研究，我相信这个研究未来会带来多巴胺与肠道微生物关系的研究热潮。
04
母婴
自闭症，实际上现在是很多妈妈们在焦虑的问题，它也非常高发。在母婴这个领域，还有更多值得我们去关注。
首先一个重要的话题：孩子还在妈妈子宫里面的时候，子宫里面到底有菌没菌？
今年1月份Nature有一个观点文章，通过现有的证据并不能证明子宫里面是有菌的。
当然还有很多科学家认为，还是有一些证据表明有菌，但这其中到底这个菌是健康的状态还是一个疾病状态，现在还不得而知。
虽然争议仍然存在，但是这篇文章实际上给了一个阶段性建议的观点，应该普遍认为还是没菌。
子宫里面有菌没菌，并不影响生殖道里面有大量的微生物。我们知道，剖宫产、抗生素、过早奶粉喂养，都会造成母婴传递和菌脉相传受到影响。
但是有一个问题我们没有解决，妈妈到底对婴儿对后代微生物的建立产生多大影响？
前面大样本分析当中，有一个样本分析说，有50%左右的微生物是由妈妈传递的。最近这一项研究我特别喜欢，也特别地去读了里面的很多细节。
科学家认为，确实有58.5%，也就是接近六成的微生物来自于母体，其中贡献最大的是这个图里面左边最大的圈，来源于母乳。
当然我们也非常清楚地知道，分娩方式会造成后代的肠道微生物完全不一样。
这张图也是当期评论文章当中一个很好的图，提醒我们，自然分娩，大部分的微生物是来源于母体；剖宫产，大部分的微生物可能来自于自然环境。
通过包括益生菌补充，包括在家庭环境当中获得的一些微生物，它还可以有效的代偿。
解决了母婴传递当中比例的问题，还有未来不管是研究和转化，都非常重要的一个问题。在孩子从0岁到2岁的过程当中，他的菌群的最大的变化规律是什么？
6个月以前，基本都是双歧杆菌。6个月以后因为添加辅食，可能会有更多样化的菌群长起来。但是大部分婴幼儿的菌群，实际上还是以双歧杆菌为主。
此双歧杆菌非彼双歧杆菌！这个研究解决了很重要的问题。
左边这个图中间部分告诉我们，2岁之前，双歧杆菌大量存在于婴幼儿肠道。但是最早期的时候，是长双歧杆菌婴儿亚种；在晚期，比如说在6个月到2岁的时候，实际上可能主要由长双歧杆菌长亚种组成。
但是在从纯母乳喂养切换到辅食喂养的过程当中，有一株以前没有被特别关注的中间亚种，它能够有更多的代谢纤维、代谢寡糖，同时有代谢母乳寡糖和固体食物当中负责（代谢）多糖能力的双歧杆菌，现在被科学家给挖出来了。
提醒我们什么？科学问题上面，我们要规律性地发现问题；干预上面，针对不同年龄的孩子，尤其在生命的早期，我们应该有针对性地做一些补充，未来可能要越来越精细。
05
生态机制
我们来看第五个非常重要的话题，就是生态机制。
我们现在说肠道就是一个生态，它像宏观生态系统一样，有合作、有竞争、有食物链、有生态系统的整个物质循环。
我们要有非常重要的概念，就是微生态当中是如何竞争与合作的。
最近实际上在Science当中，就是发现相分离也能影响微生物适应宿主的肠道。
另外一个话题可能相对来讲就比较简单，就是当肠道里面有一个细菌存在的时候，它能不能去助力另外一个细菌的生存？
大家知道，当草原有大量草的时候，它是能够让食草动物欣欣向荣的。在艰难梭菌感染肠道的过程当中，肠球菌能够去改变肠内的代谢环境，去调节鸟氨酸和精氨酸的水平，去帮助艰难梭菌更好地适应肠道。
所以未来在解决艰难梭菌感染等等问题的时候，我们可能同步要去看其他微生物物种的一些情况。
今年实际上我连续看到两个封面、两个专题、两个顶尖期刊，去聚焦微生物组，都在关注生态规律。
一个是Cell Systems，聚焦了微生物菌群、微生物群落。另一个是刚刚4月份的Cell Host & Microbe，它有这个主题，叫微生物与微生物之间的社交网络，这不就是一个生态网络的问题。
所以，生态机制备受关注。
06
细菌之外
当然我们现在大量的目光依然还是投入在细菌上面。细菌之外呢？
我们看到了马迎飞、戴磊等等教授和团队，在Cell Host & Microbe发表文章，通过噬菌体的培养组去解析肠道里面的暗物质。
其实噬菌体就是肠道暗物质，我们现在通过培养的方法，成功获得了可以侵染其中42个细菌种的209株噬菌体。
我们以前关注培养组、关注细菌，现在我们把培养组的目光投向了噬菌体，挺了不起的一个研究。
另外在同一个期刊上面，我们在3月份关注到了一篇文章，肠道真菌的失调如何去促进酒精肝。
喝酒以后，肠道白色念珠菌长起来，而白色念珠菌特异性Th17在血液中就会增多，并且存在肝脏当中。Th17在肝脏里面不是什么好事，它会去诱发炎症、诱发肝脏损伤，进而引起后面的一系列问题。
很多中国的专家会越来越多地带给我们一些惊喜。
我们回到细菌，其实非酒精性脂肪肝的发病机制一直是一个非常重要的难题。
在2019年的时候，杨瑞馥教授、刘翟教授以及袁静教授就发现，如果肠道里面有肺炎克雷伯杆菌存在的时候，这样的菌是产酒精的，酒精长期潜移默化地到肝脏里面去，也会引起肝脏的损伤；包括把克雷伯杆菌移植到无菌小鼠当中，也能够看到明显的肝脏损伤。
07
代谢与慢病
细菌、细菌之外的真菌都会引起酒精肝，我们就把一个关于肝脏病变的病因学可能把它相对统一起来，但这背后本质都是代谢的问题。
所以在第七个趋势当中，我们可以看到代谢与慢病的研究。
在去年10月份的时候，我们非常高兴看到了北大医学部的姜长涛教授和团队，
在Nature上发了这篇文章，吸烟人群的尼古丁不仅仅在肺里面、在口腔里面，还会到肠道，肠道累积也会造成肝损伤。但是如果肠道解木聚糖拟杆菌把它代谢了，就能够延缓肝脏损伤的发生。
一是观察到这个现象，二是把这个机制做清楚，这篇文章发表在Nature上面，其实非常令人振奋。
代谢问题现在越来越受关注，谈到代谢就离不开心血管疾病。大家熟悉的是胆碱等等物质被肠道微生物代谢以后，形成三甲胺，三甲胺入肝被氧化成氧化三甲胺，氧化三甲胺促进血小板激活，会影响血栓等等一系列问题。
肠道微生物、饮食与心血管代谢相关疾病的关系，推荐大家去看最近这篇Nature Medicine的综述。
聊完了代谢，我们回到慢性疾病。实际上不管是肿瘤、心血管疾病、高血压、高血脂以及糖尿病，都是慢性疾病。
目前在肠道里面还有一个慢性疾病，就是炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。在这个过程当中，炎症是怎么产生的。
另外我们关注特定的抗原，如果诱导了特定T细胞是如何去调节肠道的环境，使得炎症降低。
我们在Science去年8月份的研究当中，也可以看到拟杆菌抗原可以诱导有抗炎作用的肠道T细胞，在结肠炎小鼠模型中看到这种T细胞是有利于抑制炎症的。
总结起来，代谢与慢病的研究依然会是持续的热点。当然这一切的背后，都离不开技术方法学的进步。前面我们提到张和平教授和孙志宏教授的团队，用深度测序的方法去揭开一些大样本的规律。
08
走进“单细胞”时代
目前在技术方法上，最受关注的是单细胞测序的一些方法。
比如说去年6月份Science告诉我们，微生物的高通量的单细胞测序，能够帮助我们在菌株水平上解析肠道微生物。
在这个研究当中，研究者其实开发了一个新的单细胞测序方法，实际上得到了2万多个单细胞微生物基因组的信息。通过这种信息，组出了76个在物种水平的基因组，而52个是高质量的。
未来我们利用单细胞测序方法，一定能够揭开更多的肠道微生物菌株的秘密。
包括有些RNA测序的方法也被开发出来了，发表在今年1月份的Cell上面。他们开发了一种基于液滴的细菌单细胞RNA测序技术，具体技术感兴趣可以了解一下。
去年7月份Cell首发的人类微生物组研究的单细胞方法，系统地介绍了这方面的进展。
工欲善其事，必先利其器。相信这篇文章值得大家去读。
09
操纵与治疗
既然已经了解了肠道微生物这么多，我们如何去操纵它、改变它、干预它，甚至通过它去治疗一些疾病呢？我们来先关注第九个进展。
我们以前去改造微生物，主要会用一些模式菌株，大家熟悉的比如大肠杆菌Nissle1917，就是一个非常良好的用于基因工程改造的菌株。
未来如果你能够让效果更好的最好办法是什么？把人自己的微生物提取出来，然后去改造自己的微生物，改造完了以后引入一些功能再输回去，就跟CAR-T似的。
这个研究告诉我们，这是可行的。我们把任何一个人的肠道微生物的物种提出来，实际上有一部分还是可以进行遗传操作的，就能够引入一些新功能给菌株。
在这一篇文章当中，在老鼠也好，在人体也好，我们是鉴定、分离能够用于遗传操作的原住性大肠杆菌。
未来说不定你自己的微生物就是救你自己命的宝贝！
最近，我们在美国看到了2月14日辉凌制药的第一个针对于艰难梭菌感染的微生物疗法，当然这是一个粪菌液。
我想向大家特别介绍的是，3月份Cell专门针对这个药进行了介绍。我们关注一下这个红圈，它的分子靶点没有明确是哪个分子，而是说能够与艰难梭菌去竞争的一系列分子，而它的细胞靶点就是胃肠道的微生物菌群。
这与传统的化学药也好、生物制剂也好的研发思路和靶点描述都不一样，打开了一个新的局面。
第二个我相信一定是Seres公司的SER-109，我们期待着第二个审批出来。
第三个，最近把它的研究成果发表在刚刚的JAMA的4月15号，就是Vedanta公司的VE303。
SER-109，用了几十种的微生物（孢子）。VE303更进一步，它只有8个物种，只有8个梭菌菌株所组成的成分明确的混合菌剂。
第一个是粪菌移植菌液，第二个是由几十种的孢子组成，第三个缩减到只有8个微生物就有效。
我不知道这三个产品到最后会PK成什么样，未来大家最看好这三种类型的产品，到底哪个会被更广泛地应用。
10
微生物的营养属性
我们来讲最后一个趋势——微生物的营养属性，正被越来越多的认知。
我们现在看一个很有意思的植物乳杆菌的故事。
植物乳杆菌是全世界被应用的最广泛的益生菌之一，也是最好培养的益生菌之一。在2017年的时候，我是第一次看到Nature发表RCT的研究，从2017年到今天，我没有看到第二篇有关于RCT的研究发表在Nature上面。
2017年这篇Nature提醒我们，用植物乳杆菌和非常低廉成本的低聚果糖组合在一起，就有可能在印度的农村地区，去预防婴儿的败血症。
其实在2016年，Science发了另外一个很重要的研究，就是用植物乳杆菌能够去帮助小鼠对抗营养不良。
左上角的4只老鼠，左边是无菌小鼠，你看它长的小小的。中间是一个野生型小鼠，很正常。第三只老鼠给它定植了植物乳杆菌的WJL株，可以看到它的身体实际上已经长的跟野生型差不多了。
最右边提醒我们，用另外一株植物乳杆菌无效。所以菌株特异性很明显。
今年2月份，我很欣喜地看到，同一个团队用了WJL这一株植物乳杆菌又发Science了。
这一次他们更进一步证明活菌有用，灭活的死菌也有用，把其中的胞壁成分单独使用，甚至把植物乳杆菌相关的模式识别受体的配体单独用，它也能够促进生长。这个团队所做分子机制的研究很了不起。
从2016年到2023年，7年的时间，从发现植物乳杆菌对营养不良有干预作用，再到一个分子机制的解释，这是一个多么完美的故事。
研究者、顶尖的科学家在Science上发表的文章，提醒我们去关注微生态的营养属性。其实有更多的人也在同样关注，比尔·盖茨就在关注。
2019年，他在剑桥大学获得了霍金教授奖。在发表获奖感言时说，在未来的20年，我们能够去解决营养不良的问题，大幅减少与营养相关的死亡人数。
他特别提到，科学家已经找到了解决营养不良的最后一个谜团，对生活在我们身体里的微生物的科学理解。
而且他特别提到了Jeffrey Gordon教授所做的早期研究，他可能不一定关注到，2019年实际上Jeffrey Gordon教授在Science上发表了一篇背靠背的研究，中间这篇研究揭示了营养不良的儿童与正常的儿童之间所差异的，每一个绿点就是一个微生物的物种。
左边的这一篇文章用鹰嘴豆、花生粉等等非常低廉的成本所制成的营养制剂，就能够有效地把微生物恢复回来，从而解决营养不良的问题。
这些提醒我们，我们面向微生物不仅仅是治病，有很多营养问题待我们去解决。
我们也一直在说，有时候要把微生物视成是我们的营养命运共同体。
其实大部分的生命都是自己和微生物所组成的生态系统，当中有很多营养协作，有很多营养PK。
我们要去关注它们对我们的作用，要去关注比如说营养属性被下降、被忽视的时候所带来的一系列问题，甚至我们也要更多地让营养回归临床一线。
而且用微生物或其他指标来评估营养对患者的作用，在肿瘤免疫治疗、在病人住院过程当中，我们需要用饮食和营养干预去恢复健康，甚至可以说三分治七分养。
未来，我们是不是可以通过药物、手术、放化疗，去快速解决一些临床问题。我们也通过更长时间，甚至是需要投入更大的营养干预方案，去帮助患者解决问题和恢复健康。这值得我们思索，更值得我们探索。
我相信未来结合着微生物营养属性的领域，一定会有越来越多的成果会被科学家揭示，也有越来越多方案能够去造福更多的人。
今天就用一点时间向大家分享了有关于微生态研究和转化前沿的十大进展，希望带给大家一些启发。
我们的目标是“让人们拥有更健康的肠道”。希望大家一起努力，让全世界的人们都拥有更健康的肠道！
谢谢大家！
本次演讲由SEIMEI森美品牌赞助。