于政权：肠道健康，从维持稳态平衡做起

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大家好，我是来自中国农业大学的于政权，我向大家讲解的内容是《肠道稳态的调控机制及干预策略》。

肠道疾病是一类常见病，据统计，目前在我国的胃肠病的患病率已高于30%。这类疾病随着生活水平的提高和工业化的发展，其发病率也越来越高。

在这些疾病中，有些疾病比如腹泻、便秘，比较轻微；但是有些疾病比如炎症性肠病和肠癌等，目前还没有有效的治疗策略。这些肠道疾病都与肠道稳态有着密切的关系。

肠道稳态是指肠道菌群与我们的饮食、营养以及肠黏膜，三者形成一个动态的稳态平衡。

如果这三者处于平衡状态，我们的肠道就是健康的，我们的机体也是健康的。

但是，如果这三者任何一者出现比较急剧的变化，都会引起肠道稳态失衡，最终会引起肠黏膜屏障的破坏。肠黏膜屏障的破坏会引起局部的炎症，进而引起全身系统的炎症，从而诱发我们全身系统的疾病。

因此，维持肠道稳态的平衡、肠黏膜屏障的完好，对维持我们的肠道健康以及身体的健康都非常重要。

何为诱发肠道疾病的重要原因？

下面我们看一下肠黏膜的组织结构。

这是结肠的组织结构，左侧是正常的组织结构，在肠腔里分布着黏液层，在黏液层还富含着菌群。肠上皮是由单层的柱状细胞组成，在肠上皮里面叫固有层，在固有层里边还有间充质细胞和免疫细胞。

正常的肠黏膜是一道重要的保护屏障，对于我们的肠道健康和机体健康非常重要。

但是当肠黏膜屏障功能受损，就可以引起肠道菌群易位，或者引起肠腔的毒素进入体内，从而诱发炎症和肠癌等肠道疾病，并且可以引起全身系统的其他疾病。

肠黏膜屏障功能的破坏与遗传因素和环境因素有着密切的关系。当有些基因发生突变之后，可以引起人群对肠炎和肠癌等易感。

环境因素同样发挥着重要作用，比如我们的饮食、压力以及肠道菌群的紊乱，都可以引起肠黏膜屏障功能的破坏。

下面举两个例子。

睡眠障碍影响着很多人的身心健康，如果对小鼠进行睡眠剥夺，我们就可以看到，睡眠剥夺小鼠对DSS（葡聚糖硫酸钠）诱导的肠炎易感，肠道的炎症更为严重。

另外，高脂饮食同样是诱发肠炎的重要因素。

如果我们对小鼠进行高脂饲喂，然后再进行DSS诱导之后，同样可以发现，肠道的炎症更为严重。这也说明，高脂饮食同样是诱发肠道炎症的易感因素。

谁是维持肠道稳态的关键因素？

当肠黏膜屏障破坏之后，如何修复肠道上皮？肠上皮损伤修复背后的机制是什么?我们能否通过这些机制寻找新的治疗策略?

在肠上皮损伤修复过程中，肠道干细胞发挥着重要作用。

目前，肠道干细胞分布在肠道的隐窝部位。有两种肠道干细胞，一种是由红色指示的CBC（肠隐窝基底柱状细胞）干细胞。这群干细胞在正常生理情况下，维持着肠上皮的稳态平衡。如果CBC干细胞被过度激活，就可以诱发肿瘤的形成。

另外一类干细胞是+4干细胞，它具有辐射抵抗的作用。在高剂量的辐射情况下，大量的肠道细胞和CBC干细胞死亡，但是+4干细胞可以存活下来，负责损伤修复的功能。

鉴于肠道干细胞在维持肠上皮稳态和损伤修复过程中具有重要作用，因此我们课题组试图解析肠道干细胞是如何被调控的。

miR-31兼具抑炎症、促修复双重作用

在这个过程中，我们发现了一个miRNA，叫miR-31，它会特异地在存活的肠道干细胞高表达。它可以通过同时调控WNT、BMP和TGFβ三个信号通路，激活肠道干细胞，加快肠上皮损伤修复过程。

同时我们发现，在肠道炎症过程中，miR-31具有抑制炎症的作用。它可以同时抑制两个炎症因子的受体，从而抑制炎症反应。

我们还发现，miR-31在炎症过程中同样具有促进肠上皮再生的功能。也就是说，miR-31同时具有抑制炎症、促进修复的双重功能。

那我们能否把miR-31改造成一种药物呢？但是miRNA作为药物，具有两个明显的缺陷：首先miRNA容易降解，另外miRNA在我们体内没有靶向性。

为了克服这两个问题，我们建立了miR-31纳米-微球体系统。首先我们把miR-31连接到一个白蛋白多肽的纳米颗粒上面，进而把纳米颗粒包埋到一个魔芋微球体里。

微球体是由二硫键以及铁离子和羧基形成的共价键，在结肠部位可以与黏液层交联在一起，同时微球体可以响应pH值的变化。

在结直肠部位，pH值位于中性，在中性的pH值条件下，微球体可以解聚，把纳米颗粒释放出来。纳米颗粒同样具有靶向性，可以进入肠上皮细胞，发挥抑制炎症和促进修复的功能。

在右图我们可以看到，如果利用miR-31纳米-微球体处理肠道炎症的小鼠，可以有效地缓解肠炎。

Hippo信号通路调控肠上皮损伤修复

在肠上皮损伤修复过程中，有一个信号通路非常的重要，就是Hippo信号通路。

Hippo信号通路在正常生理情况下处于激活状态。Hippo信号通路激活，可以抑制细胞的增殖，也就是说它具有防止肿瘤形成的作用。但是肠上皮损伤的情况下需要肠上皮再生，Hippo信号通路就要关闭。

Hippo信号通路如何从激活状态转变到关闭状态？

通过研究，我们发现，肠道的间充质细胞在这个过程中发挥着非常重要的作用。

肠道的间充质细胞会响应炎症信号，分泌一个蛋白，叫ISLR（含免疫球蛋白超家族亮氨酸丰富重复蛋白）。它会与肠上皮的膜蛋白结合，抑制Hippo信号通路，导致下游的蛋白进入细胞核，促进负责细胞增殖的基因表达，从而加快肠上皮的损伤修复过程。

高脂饮食如何诱发肠炎和肠癌？

另外我们知道，高脂饮食是诱发肠炎和肠癌的关键因素。高脂饮食如何诱发肠炎和肠癌呢？

为了探讨这个问题，我们解析了肠道干细胞的间充质微环境。

通过单细胞测序分析，我们发现了一群高表达瘦素受体的间充质细胞，这些细胞会分布在肠道干细胞周围。也就是说，瘦素受体阳性间充质细胞是肠道干细胞的间充质微环境。

另外很有意思的，我们发现，瘦素受体阳性间充质细胞会受到我们饮食状态的调控。在高脂饮食状态下，这些细胞的数量显著增加；而在禁食的情况下，这群细胞会显著减少。

这群细胞有什么作用呢？如果把这群细胞杀死，我们就会发现肠道绒毛以及隐窝的长度都会显著变短，因为肠道干细胞的数量会显著减少。

也就是说，这群瘦素受体阳性间充质细胞，对于维持肠上皮的稳态平衡以及干细胞的功能至关重要。

另外我们发现，这群细胞在结直肠肿瘤里边高度富集，当我们把这群细胞杀死之后，结肠的肿瘤就会显著地被抑制。也就是说，这群细胞具有促进肿瘤生长的作用。

这群细胞如何调控肠道干细胞的功能呢？

我们发现这群细胞是通过分泌IGF1细胞因子。IGF1与肠道干细胞IGF1受体结合，从而促进肠道干细胞的增殖，发挥其功能。

通过以上的介绍，我们可以看到，肠道干细胞的两类调控因子，一类是肠道干细胞内源性的调控因子，一类是间充质微环境的调控因子。

在正常生理情况下，这些调控因子对于肠道干细胞的功能与肠道稳态至关重要。但是如果这些因子异常表达，就可以引起肠上皮再生修复障碍，或者诱发肿瘤的形成。

更重要的是，这些调控因子可以作为肠道疾病的治疗靶点。我们可以利用这些调控因子，为肠道疾病提供新的治疗策略。

日常如何维持肠道稳态平衡？

我想大家都很关注我们如何维持肠道稳态的平衡，维持肠道健康，我给大家提几点建议。

首先，我们要均衡饮食，尽量避免高脂高糖的饮食，这有利于维持肠道稳态的平衡。

另外，我们要养成良好的生活习惯，尽量少饮酒少吸烟。

还有，我们要维持愉悦的心情，因为压力也是造成肠道稳态失衡的一个重要因素。

此外，适当地摄食抗氧化食品，也有利于维持肠道稳态的平衡。

以上这些因素，对于维持我们肠道健康是非常重要的。

最后，谢谢《肠·道》演讲平台！谢谢大家！