陈鹏/陈烨/龚伟等新成果！共生真菌如何帮助抵抗败血症？ | 热心肠日报
今天是第2621期日报。
陈鹏+陈烨+龚伟等：共生白色念珠菌的代谢物或可预防败血症？
Cellular and Molecular Immunology[IF:24.1]
① 相比健康人，细菌性脓毒症患者体内白色念珠菌丰度明显减少；② 代谢组学和真菌基因工程结果显示，白色念珠菌培养上清中苯丙酮酸（PPA）通过增强巨噬细胞的吞噬能力和杀菌活性预防败血症；③ 机制上，PPA可直接与巨噬细胞中沉默调节蛋白2（SIRT2）结合，增加SIRT2依赖性活性氧的产生并杀灭细菌；④ PPA的处理在大肠杆菌诱导的脓毒症猪模型以及人类巨噬细胞中均可诱导更强的细菌清除能力，在细菌性败血症中发挥关键作用。
A metabolite from commensal Candida albicans enhances the bactericidal activity of macrophages and protects against sepsis
08-09, doi: 10.1038/s41423-023-01070-5
【主编评语】肠道菌群被认为是脓毒症发展的关键调节剂。然而，肠道菌群对败血症发展的贡献仍未完全了解。近日，南方医科大学陈鹏、陈烨、龚伟及团队在Cellular & Molecular Immunology发表最新研究，通过人样试验和动物模型，证明白色念珠菌水平在细菌性脓毒症患者中显著降低，白色念珠菌培养的上清显著降低了盲肠结扎和穿刺攻击小鼠和大肠杆菌攻击猪的细菌负荷并改善了脓毒症症状，值得关注。（@九卿臣）
Nature子刊：无菌人源化小鼠模型揭示常驻菌群对EBV和HIV感染的作用
Nature Biotechnology[IF:46.9]
① 利用骨髓-肝脏-胸腺（BLT）平台构建无菌人源化小鼠（GF-BLT），并用来评估常驻菌群在人类特异性病毒EBV和HIV的获得、复制和致病过程中的作用；② GF-BLT小鼠的外周血和组织可由人类先天和适应性免疫细胞重建；③ 与GF-BLT小鼠相比，常驻菌群定植的常规（CV）-BLT小鼠可增加其EB病毒感染与肿瘤发生及粘膜HIV病毒的获取和复制；④ CV-BLT小鼠中HIV复制率、肠道CD8阳性T细胞活化水平更高，其常驻菌群也可控制肠道HIV靶细胞的水平。
A germ-free humanized mouse model shows the contribution of resident microbiota to human-specific pathogen infection
08-10, doi: 10.1038/s41587-023-01906-5
【主编评语】无菌（GF）小鼠是探索肠道菌群在健康和疾病中作用的重要模型，然而它们在人类特异性病原体研究中的价值有限。近日，发表在Nature Biotechnology上的这篇文章，成功开发了无菌人源化小鼠模型并揭示常驻菌群促进人类特异性病原体感染的获取和发病机制。（@圆圈儿）
Cell子刊：胰-肝-肠共用淋巴结系统调节胰腺自身免疫
Immunity[IF:32.4]
① 胰腺与十二指肠和肝脏分级共享淋巴结（LN）；② 迁移树突状细胞（migDCs）是适应性免疫的关键，与十二指肠相比，来自胰腺或肝脏的migDCs表现出更强的促炎性；③ 淋巴结共同引流导致每个胰腺淋巴结有根据器官来源独特的migDCs组合；④ 在LN中不同migDCs影响了胰岛抗原反应性T细胞的肠道归巢和耐受性表型分化；⑤ 十二指肠病毒感染破坏肠道引流淋巴结中的耐受性，增加了促炎migDCs和T细胞的数量，诱发胰岛淋巴细胞浸润。
Lymph node sharing between pancreas, gut, and liver leads to immune crosstalk and regulation of pancreatic autoimmunity
08-08, doi: 10.1016/j.immuni.2023.07.008
【主编评语】淋巴结（LN）是形成组织特异性适应性免疫的关键部位，然而对于多个器官之间的LN共享对宿主免疫的影响仍不明确。Immunity最新文章揭示胰腺、肝脏和十二指肠三个部位共用淋巴结系统的免疫串扰可以调节胰腺自身免疫，为一型糖尿病等胰腺自身免疫性疾病提供治疗新靶点。（@RZN）
Cell子刊：酮解作用是CD8+ T细胞发挥效应功能的最佳燃料
Immunity[IF:32.4]
① 酮体（KB）包括β-羟基丁酸酯（βOHB）和乙酰乙酸酯是支持CD8+ T细胞代谢和效应功能的必需燃料；② βOHB增加CD8+ T效应细胞（Teff）细胞因子的产生和溶细胞活性，而KB氧化为Teff对细菌感染和肿瘤攻击所必需；③ CD8+ Teff优先使用KB，而不是葡萄糖，为三羧酸（TCA）循环提供燃料；④ KB直接增强呼吸能力和TCA循环依赖性代谢途径，为CD8+ T的功能提供燃料；⑤ βOHB是CD8+ T乙酰辅酶a产生的主要底物，并通过对组蛋白乙酰化的影响调节效应反应。
Ketolysis drives CD8+ T cell effector function through effects on histone acetylation
07-28, doi: 10.1016/j.immuni.2023.07.002
【主编评语】环境营养物质的可用性影响T细胞代谢，影响T细胞功能以及最终的免疫结果。Immunity近期发表的文章，发现酮体的分解是最优化的CD8+ T细胞效应功能所需的代谢途径。酮体，包括bOHB，是T细胞的生理燃料，在乙酰辅酶A合成中优于葡萄糖，并通过对组蛋白乙酰化的影响调节效应功能。（@章台柳）
Science子刊：肠道限制性谷氨酸羧肽酶II抑制剂可缓解小鼠结肠炎
Science Translational Medicine[IF:17.1]
① 设计肠道限制性GCPII抑制剂(S)-IBD3540，IC50为4nM，结肠AUC超过血浆AUC的50倍；② 在DSS诱导的结肠炎小鼠中，(S)-IBD3540以剂量依赖性方式缓解疾病，并显著抑制单核细胞炎症；③ 在IL-10敲除结肠炎小鼠中，(S)-IBD3540恢复结肠组织学，减少粪便脂质运载蛋白2及结肠促炎细胞因子/趋化因子（TNF-α、IL-17等）；④ 在原代人结肠上皮单细胞层中，(S)-IBD3540降低屏障通透性，恢复紧密连接蛋白表达，抑制procaspase-3激活，从而缓解氧化应激。
A gut-restricted glutamate carboxypeptidase II inhibitor reduces monocytic inflammation and improves preclinical colitis
08-09, doi: 10.1126/scitranslmed.abn7491
【主编评语】谷氨酸羧肽酶II（GCPII）在IBD患者的活检样本中表达上调，被认为是IBD的潜在治疗靶点。Science Translational Medicine上发表的一项最新研究结果，设计了一种口服肠道限制性GCPII抑制剂——(S)-IBD3540，可有效缓解急性及慢性小鼠结肠炎。（@aluba）
武汉大学：具核梭杆菌感染如何加剧结肠炎？
Gut Microbes[IF:12.2]
① 分析具核梭杆菌（Fn）感染和未感染的肠道上皮细胞（IEC）来源的外泌体中miRNA的表达，发现Fn感染IEC来源的外泌体（Fn-Exo）将miR-129-2-3p递送到非感染IEC，加剧上皮屏障功能损伤和结肠炎；② 血清中外泌体-miR-129-23p和TIMELESS或作为溃疡性结肠炎（UC）和Fn高UC的潜在诊断生物标志物；③ Fn-Exo通过miR-129-2-3p/TIMELESS轴诱导DNA损伤，随后激活ATM/ATR/p53途径，促进细胞衰老和结肠炎症。
Exosomal-miR-129-2-3p derived from Fusobacterium nucleatum-infected intestinal epithelial cells promotes experimental colitis through regulating TIMELESS-mediated cellular senescence pathway
08-07, doi: 10.1080/19490976.2023.2240035
【主编评语】具核梭杆菌（Fn）感染会加剧溃疡性结肠炎（UC）。武汉大学的董卫国团队在Gut Microbes发表文章，发现Fn感染的肠道上皮细胞来源的外泌体，会通过Exo-miR-129-23p/TIMELESS/AATM/ATR/p53途径会加重细胞衰老、屏障损伤和实验性结肠炎。（@章台柳）
用于IBD监测的工程益生菌
PNAS[IF:11.1]
① 在贫营养和富营养条件下分别添加钙卫蛋白，通过转录组筛选大肠杆菌Nissle 1917（EcN）的响应基因；② 将5个显著上调的基因启动子连接GFP，评估在不同条件下启动子对钙卫蛋白的响应，其中ykgMO-IGS-EcN表现最好；③ 在DSS诱导的结肠炎小鼠中，ykgMO-IGS-EcN通过Lux系统可报告小鼠体内钙卫蛋白异常水平，通过GFP系统可报告小鼠粪便钙卫蛋白异常水平；④ ykgMO-IGS-EcN-GFP可用于区分炎症性肠病患者活动期、缓解期及健康对照的粪便样本。
Engineered calprotectin-sensing probiotics for IBD surveillance in humans
07-31, doi: 10.1073/pnas.2221121120
【主编评语】这是发表于PNAS上的一份工作，作者通过转录组对大肠杆菌Nissle 1917（EcN）中响应钙卫蛋白的基因进行了筛选，钙卫蛋白水平是炎症性肠病的疾病活动监测金标准。通过体外筛选验证他们确定了ykgMO-IGS启动子对钙卫蛋白响应最好，通过耦联报告基因GFP或Lux，他们在DSS诱导的结肠炎小鼠体内及体外，以及临床患者粪便样品中验证了这种钙卫蛋白传感益生菌。（@Johnson）
宿主遗传和肠道菌群对SCFA的影响及其与炎症关联研究
Gut Microbes[IF:12.2]
① 评估两个队列中宿主遗传和肠道菌群对8种血清和粪便SCFA的贡献、餐后变化并探讨其与健康个体和创伤患者慢性、急性炎症反应的关联；② 血清和粪便SCFA一致性低，大多数血清SCFA餐后显著变化且具有个体间差异；③ 粪便和血清SCFA水平是可遗传的，但血清中戊酸盐、异戊酸和己酸由环境决定；④ 肠道菌群可准确预测粪便SCFA水平，但与血清SCFA的相关性较弱；⑤ 因慢性或急性炎症类型不同，促炎和抗炎细胞因子与SCFA存在不同关系且与健康对照有差异。
Genetic and gut microbiome determinants of SCFA circulating and fecal levels, postprandial responses and links to chronic and acute inflammation
08-01, doi: 10.1080/19490976.2023.2240050
【主编评语】短链脂肪酸（SCFA）参与免疫系统和炎症反应。近日，发表在Gut Microbes上的这篇文章，通过整合大型人群队列和餐后干预研究数据，首次同时研究宿主遗传学和肠道菌群对两个独立的健康个体队列中血清和粪便中SCFA空腹和餐后水平的影响，并表明SCFA对人类炎症和代谢反应生理相关性的广泛影响，需要更深入地了解这一类重要分子。（@圆圈儿）
肠道菌群与新冠严重程度间存在强关联（荟萃分析）
Gut Microbes[IF:12.2]
① 对新冠患者的8项宏基因组和23项16S研究进行荟萃分析，发现疾病严重程度与微生物组分类学和功能差异相关；② 肠菌结构改变在感染后7-30天达到高峰，随后逐渐恢复到类似健康人的菌群结构；③ 鉴定出一组与疾病严重程度相关的物种，粘性放线菌丰度可以预测患者的群体死亡率；④ 肠道非细菌类群也与疾病严重程度相关，其中真菌群在重症和死亡患者中显著增加；⑤ 蔬菜、水果和咖啡等有助于改善肠菌失调，而奶制品、甜点和加工肉类等会导致菌群失衡。
Robust cross-cohort gut microbiome associations with COVID-19 severity
08-07, doi: 10.1080/19490976.2023.2242615
【主编评语】多项研究已经报道个体患者队列中肠道微生物组与新冠疾病严重程度间的关联，但其生物标志物在国际队列中的稳健性仍然存在问题。近日，科克大学研究人员在Gut Microbes发表最新研究，对新冠患者的8项宏基因组和23项16S研究进行荟萃分析，发现肠菌结构改变在感染后7-30天会达到高峰，并鉴定出较准确的新冠患者微生物组生物标志物，构建了预测模型，值得关注。（@九卿臣）
四川大学华西医院：抗NMDAR脑炎患者肠道菌群和代谢的特征
Frontiers in Immunology[IF:7.3]
① 纳入22例重症和36例中症NMDAR脑炎患者及49名健康对照（HC），进行粪便菌群、代谢物和细胞因子分析；② 与HC相比，重症组α多样性减少，中症组无显著差异；③ 相比HC，患者血清和粪便中胆碱代谢和胆汁分泌途径有明显变化，且重症组的细胞因子水平显著升高；④ 鉴定了8个与细菌共丰度组（CAGs）和细胞因子显著相关的代谢物模块；⑤ 基于临床特征、粪便特征菌群及血清和粪便代谢标志物的随机森林模型可准确预测疾病；⑥ 细菌多样性低的患者更易复发。
Disturbance of Gut Bacteria and Metabolites Are Associated with Disease Severity and Predict Outcome of NMDAR Encephalitis: A Prospective Case-Control Study
2022-01-03, doi: 10.3389/fimmu.2021.791780
【主编评语】肠道菌群失调参与多种神经系统疾病的发生。其中，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是最常见和最严重的自身免疫性脑炎。近75%的患者可能需要重症监护室的护理，20%-25%的患者可能预后不良或进一步复发。然而，目前还没有发现能治疗或预测疾病结果的生物标志物。来自四川大学华西医院洪桢教授团队发表在Frontiers in Immunology上的一项前瞻性队列病例对照研究探究了抗NMDAR脑炎患者的肠道菌群、血清和粪便代谢物、细胞因子和临床严重程度之间的关系，并进一步确定肠道菌群或代谢物对临床预后的预测价值。（@EADGBE）
感谢本期日报的创作者：Jadon，Jack Chen，orchid，Sunflower，aluba，章台柳，王娇，阿当，WK红叶，accepted