幽门螺杆菌如何促胃癌？Cell子刊揭示新机制 | 热心肠日报
今天是第2613期日报。
Cell子刊：促胃癌的幽门螺杆菌SNP
Cell Host and Microbe[IF:30.3]
① 分析胃部病原体胃幽门螺杆菌（Hp）的1043个基因组，并发现丝氨酸蛋白酶HtrA中的一个单核苷酸多态性（SNP，171位丝氨酸/亮氨酸（171S/L））与胃癌显著相关；② 171S/L突变会导致HtrA三聚体形成，增强其蛋白水解活性，裂解上皮连接蛋白和肿瘤抑制因子E-钙粘蛋白；③ 171L-HtrA而非171S-HtrA型Hp导致上皮损伤、癌蛋白CagA注入上皮细胞的能力增加、通过β-catenin核积累增加NF-κB介导的炎症和细胞增殖，促进宿主DNA双链断裂，引发恶性病变。
A single-nucleotide polymorphism in Helicobacter pylori promotes gastric cancer development
07-24, doi: 10.1016/j.chom.2023.06.016
【主编评语】人类基因中的单核苷酸多态性（SNP）是致癌的关键因素，然而细菌病原体中的SNP在癌症发展中是否也同样至关重要尚不清楚。近日，发表在Cell Host and Microbe上的这篇文章，首次在细菌中发现与癌症相关的SNP（171S/L HtrA突变），或可作为幽门螺杆菌感染风险预测的潜在生物标志物。（@圆圈儿）
Cell：重复多态性是青光眼和结直肠癌高度遗传风险位点的基础
Cell[IF:64.5]
① 分析英国生物库中418136名和GTEx数据库中838名参与者全基因组和表型数据，发现了两个重要的非编码可变数目串联重复序列（VNTRs）；② 数以百计的VNTRs影响着人类复杂的性状和基因表达；③ TMCO1内含子中的VNTR 与青光眼的基因组关联性最强；④ 肠癌和息肉风险随VNTR长度的增加而线性增加，每增加一个重复单位，肠癌风险就增加14%，肠息肉风险增加9%；⑤ 两个等位基因的影响是叠加的，EIF3H下游的VNTR会导致不同个体的结直肠癌风险增加2倍以上。
Repeat polymorphisms underlie top genetic risk loci for glaucoma and colorectal cancer
07-31, doi: 10.1016/j.cell.2023.07.002
【主编评语】人类基因组中的许多区域由于串联重排（VNTRs）数量的不同而导致个体间长度的差异。为了评估 VNTR 在全基因组范围内对表型的影响，Cell最新发表的研究，在 418136 名无血缘关系的英国生物库参与者和 838 名 GTEx 参与者中采用统计估算法估算了 9561 个常染色体 VNTR 位点的长度。结果显示，数百个重复序列多态性似乎会影响复杂的性状和基因表达，其中包括两个与青光眼和结肠直肠癌产生最强关联的重复序列。揭示了非编码 VNTR 在人类健康和基因调控中的重要作用。（@NL）
肿瘤微环境中白介素新靶点对胃肠道肿瘤的影响（综述）
Gut[IF:24.5]
① ILs（白细胞介素）可帮助重塑造肿瘤微环境，在调节肿瘤浸润的淋巴细胞功能和抗肿瘤免疫中有重要功能，其多效信号为GI肿瘤靶向治疗提供独特的挑战和机遇；② 典型ILs如IL- 2, IL-10, IL-12 和IL-15均能调控免疫细胞，但对肿瘤的最终发展可能自相矛盾，如IL-10被证明同时具有免疫抑制和促进炎症两种功能；③ 以上ILs作为靶点，可重塑胃肠道的肿瘤免疫环境，但也会有全身性不良反应和安全问题，因此其临床前或临床试验结果并不理想；
Emerging interleukin targets in the tumour microenvironment: implications for the treatment of gastrointestinal tumours
05-31, doi: 10.1136/gutjnl-2023-329650
【主编评语】近期发表在Gut上的一篇综述就典型的ILs(白细胞介素)如IL- 2,IL-10, IL-12和 IL-15的结构、信号和功能多样性在重塑肿瘤微环境中的作用，以及其免疫抑制功能和对炎症的影响做了较为全面的叙述，并讨论了它们对胃肠道肿瘤临床及临床前治疗的影响，旨在引起临床医生和相关科研工作者的思考和提供进一步探究的可能性。（@MD）
中山大学Nature子刊：佐妥昔单抗或是晚期胃癌的潜在一线疗法
Nature Medicine[IF:82.9]
① 纳入507例CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，1:1随机分配至佐妥昔单抗+卡培他滨及奥沙利铂（CAPOX）组或安慰剂+CAPOX组；② 佐妥昔单抗较安慰剂显著延长患者的无进展生存期（8.21个月 vs. 6.80个月，HR=0.687，主要终点）和总生存期（14.39个月 vs. 12.16个月，HR=0.771，关键次要终点）；③ 佐妥昔单抗组与安慰剂组发生3级及以上治疗相关不良事件的风险类似（72.8% vs. 69.9%）。
Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial
07-31, doi: 10.1038/s41591-023-02465-7
【主编评语】胃腺癌是世界范围第五常见确诊的癌症，也是我国常见的癌症之一。胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ）的发病率在过去几十年中显著上升。G/GEJ腺癌早期通常无症状，多在晚期或转移期被诊断。晚期胃癌的治疗以化疗为主，但预后不佳，患者中位总生存期（OS）仅约1年。靶向或免疫治疗联合化疗可提高部分患者的OS，但目前临床上仅靶向HER2（曲妥珠单抗）、靶向PD-1（纳武单抗）、靶向VEGFR2（雷莫芦单抗）等药物可用。HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者的治疗需求尚未得到满足。CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，约40%的胃癌为CLDN18.2阳性。佐妥昔单抗（Zolbetuximab）是针对CLDN18.2的单克隆抗体，前期的临床试验已经证实了其对CLDN18.2阳性肿瘤的治疗效果。近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华团队合作在Nature Medicine发表了针对佐妥昔单抗的GLOW试验结果，表明在CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌患者中，佐妥昔单抗联合CAPOX可显著改善无病生存期和总生存期，有望成为晚期胃癌的新的一线治疗方法。（@芥末）
Lancet：“双艾”组合肝癌一线治疗3期临床结果揭晓！
Lancet[IF:168.9]
① 共纳入543例病灶不可切除或转移性肝癌患者随机分两组，试验组采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾组合），对照组采用索拉非尼，持续治疗至患者无临床获益或出现无法耐受毒性；② 双艾组合和索拉非尼组分别有158和181例出现疾病进展或死亡，且双艾组合中位无进展生存期显著改善；③ 在总生存期中分析（中位随访14.5个月），双艾组合中位总生存期比对照组显著延长；④ 试验中最常见不良事件是手掌-足底红血病综合征、天冬氨酸转氨酶升高等。
Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study
07-24, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00961-3
【主编评语】原发性肝癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，在所有癌症发病率中居第6位，死亡率居第3位。近日，江苏恒瑞制药在Lancet发表最新研究，公布了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾组合）对比索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌的疗效和安全性的3期临床数据，试验结果显示对于不可切除的肝癌患者，双艾组合与索拉非尼相比，在无进展生存期和总生存期方面显示出显著优势，可作为一种新的有效的一线治疗选择，值得关注。（@九卿臣）
贝伐珠单抗+化疗一线治疗转移性结直肠癌
Journal of Clinical Oncology[IF:45.3]
① 1401名转移性结直肠癌患者随机分为4组，分别接受XELOX、XELOX+贝伐珠单抗、FOLFOX-4、FOLFOX-4+贝伐珠单抗治疗；② 化疗+贝伐珠单抗组的中位无进展生存期为9.4个月，显著长于单独化疗组的8.0个月；③ 化疗+贝伐珠单抗组的中位总生存期为21.3个月，与单独化疗组的19.9个月相比无显著差异，两组的应答率也无显著差异；④ 化疗+贝伐珠单抗组治疗至疾病进展的比例仅有29%，单独化疗组的这一比例为47%。
Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin-Based Chemotherapy As First-Line Therapy in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III Study
07-20, doi: 10.1200/JCO.22.02760
【主编评语】Journal of Clinical Oncology上发表的一项3期临床试验结果，在1401名转移性结直肠癌患者中，相比于基于奥沙利铂的化疗（XELOX或FOLFOX-4），化疗联合贝伐珠单抗可显著延长无进展生存期。（@aluba）
JAMA子刊：阿维单抗或是二线治疗转移性结直肠癌的新选择
JAMA Oncology[IF:28.4]
① 纳入122名错配修复缺陷或微卫星不稳定性转移性结直肠癌患者，每2周随机接受标准的二线治疗或阿维单抗治疗；② 与化疗组相比，阿维单抗组出现3级以上副作用的概率更低；③ 中位随访33.3个月后，阿维单抗组无进展生存期优于有/无靶向药物的化疗；④ 阿维单抗组和对照组12个月时估计存活和无进展患者比例分别为31.2%和19.4%，18个月时分别为27.4%和9.1%；⑤ 在18个月时的疾病持续控制方面，阿维单抗组28例（75.7%）优于对照组9例（19.1%）。
Avelumab vs Standard Second-Line Chemotherapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer and Microsatellite Instability - A Randomized Clinical Trial
08-03, doi: 10.1001/jamaoncol.2023.2761
【主编评语】目前只有一项随机临床试验表明，免疫检查点抑制剂在治疗错配修复缺陷或微卫星不稳定性（dMMR/MSI）转移性结直肠癌（mCRC）患者中具有优势，但检查点抑制剂疗效是否优于化疗还不清楚。JAMA Oncology上的一项2期随机临床试验，发现在dMMR/MSI mCRC中，阿维单抗（一种抗程序性细胞死亡配体1抗体）比标准二线治疗有更好的无进展生存期和疾病控制时间，其疗效和耐受性优于目前的标准治疗。（@RZN）
杨润祥+李孟鸿+李凯Cell子刊：14-3-3σ-NEDD4L轴或是大肠癌治疗新靶点
Cell Reports[IF:8.8]
① 14-3-3σ可抑制结直肠癌（CRC）中癌症缺氧诱导的转移和血管生成；② 14-3-3σ调节HIF-1a的蛋白质稳定性，从而降低HIF-1a的转录活性并抑制肿瘤进展；③ 14-3-3σ可促进S448-磷酸化的NEDD4L（E3连接酶）与HIF-1a的结合，增强了HIF-1a多泛素化以及随后的蛋白酶体介导的降解，从而进一步抑制肿瘤进展；④ 14-3-3σ表达低与CRC患者存活率低相关；⑤ 14-3-3σ还可增强CRC对贝伐珠单抗的反应，贝伐珠单抗是一种通过抑制血管生成来治疗癌症的药物。
14-3-3σ-NEDD4L axis promotes ubiquitination and degradation of HIF-1α in colorectal cancer
07-25, doi: 10.1016/j.celrep.2023.112870
【主编评语】云南省肿瘤医院的杨润祥、中山大学的李孟鸿和李凯与团队在Cell Reports发表文章，发现14-3-3σ增强HIF-1α和S448磷酸化的NEDD4L（一种靶向HIF-1α的E3连接酶）的结合，从而增强HIF-1 a多泛素化和随后的蛋白酶体介导的降解，进而抑制血管生成/转移，并增强贝伐单抗（抑制血管生成）在结直肠癌癌症中的抗肿瘤作用。（@章台柳）
肿瘤菌群特征或可指征新辅助治疗对早发性直肠癌的效果
Annals of Surgery[IF:9]
① 纳入37例早发性直肠癌（YORC）和70例晚发性直肠癌（LORC）患者，接受新辅助治疗后，分别有12.4%、44%的患者达到完全病理缓解和主要病理缓解（MPR）；② 对107例肿瘤组织和75例癌旁组织的宏基因组分析表明，肿瘤组织有独特的瘤内菌群，且YORC与LORC的菌群特征差异明显；③ YORC的MPR与具核梭杆菌、多氏拟杆菌及布氏瘤胃球菌有关，而LORC的MPR与布氏瘤胃球菌有关；④ 网络分析显示，口腔细菌仅在未实现MPR的肿瘤组织中占优势。
Young-onset Rectal Cancer Unique Tumoral Microbiome and Correlation with Response to Neoadjuvant Therapy
07-19, doi: 10.1097/SLA.0000000000006015
【主编评语】早发性直肠癌（YORC）发病率持续上升，超过四分之一的新发直肠癌病例发生在50岁以下。YORC是一种独特的疾病类型，其发病原因尚不明确。近年来的研究表明，肿瘤微生物组与结直肠癌的发展以及肿瘤对细胞毒性治疗的差异反应有关，但研究较少关注瘤内菌群对YORC的影响。美国得克萨斯大学安德森癌症中心研究人员近日在Annals of Surgery发表文章，通过瘤内菌群宏基因组分析，发现YORC和晚发性直肠癌的菌群特征有显著差异，并建立了瘤内细菌种类与对新辅助治疗的反应之间相关性，为探索YORC的发生和进展机制、预测并改善新辅助治疗效果提供了新的视角。（@芥末）
盆腔放疗会导致肠道慢性炎症
EBioMedicine[IF:11.1]
① 对盆腔放疗2-24年后的24名癌症幸存者和4名未放疗患者活检；② 先前接受过放疗的幸存者中，其先前暴露于高辐射剂量和低辐射剂量的黏膜中942个蛋白质表达存在差异；③ 放疗幸存者的中性粒细胞活性增强，提示有慢性低度炎症，mRNA测序和流式细胞术证实，其黏液屏障减弱并伴随细菌浸润；④ 放疗会导致盆腔癌幸存者肠道进展为慢性炎症，需制定策略，以保障盆腔放疗后的肠道健康。
Low-grade intestinal inflammation two decades after pelvic radiotherapy
07-20, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104691
【主编评语】放疗在治疗癌症方面是有效的，但也会对非癌组织造成损害。盆腔放射治疗可能会产生慢性和衰弱的肠道症状，但其潜在的病理生理学尚不明确。EBioMedicine上发表的一项最新研究结果，放疗会导致盆腔癌幸存者肠道进展为慢性炎症，这挑战了之前的观点：盆腔放疗会导致急性肠道炎症，这种炎症要么治愈，要么变成纤维化，而不会发展为慢性炎症。（@章台柳）
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