如何正确使用退烧止痛药泰诺、布洛芬？| 117三人行
- 开篇辞 -
1996年8月一个炎热的夏日，当来自江苏、湖北、北京的三个女孩子揣着清华大学生物科学与技术系的录取通知书走进今天已不复存在的6号楼117房间时，她们大概并不知道自己的命运之轮会驶向何方，更不会想到20多年后，她们依旧如此之近：波士顿、费城、普林斯顿。一个在知名药企做研发，两个在常青藤大学任教；而微信更把她们轻而易举地拉在一起，发起一个说做就做的科普专栏：「117三人行」。今天首篇来自我们中最小的：史隽。下个月请期待：王萍。
——颜宁
当地时间2019年1月30日，全球最畅销的止痛药之一布洛芬的发现者斯图尔特‧亚当斯（Stewart Adams）去世。布洛芬和泰诺都是感冒常用的退热镇痛药，哪个效果更好？吃这两种药的同时能喝酒吗？孕妇和儿童应该优先选择泰诺？二者交替服用的效果更好吗？我们特别请到了药物研发专家为您解答布洛芬和泰诺使用中的常见问题。
撰文 | 史隽
在讲解退烧止痛药之前，我们先来了解普通感冒和流感的区别。
普通感冒和流感都是呼吸系统疾病，但由不同的病毒引起。大部分普通感冒是由呼吸道病毒（有超过200多种）引起，还有很少一部分由别的病毒甚至细菌引起的病，因为症状相似，也被归为感冒；而流感是由特定流感病毒（比如著名的禽流感H5N1）引起的。
一般来说，流感比普通感冒症状更严重。感冒的人会流鼻涕或鼻塞, 但通常不会导致严重的健康问题，例如肺炎、心肌炎或住院治疗，而流感则可能会导致非常严重的并发症。由于这两种类型的疾病具有相似的症状，很多时候仅根据症状很难区分开，通常须在得病最初几天内做一些特殊测试，才可以判断是否患有流感。
流感和普通感冒的区别
流感可通过接种流感疫苗来有效预防。不过，常听到有人说“我打了流感疫苗，为什么还生病？”
首先，您得的可能就不是流感，所以流感疫苗也就没用了。其次，每年的流感疫苗只针对预测会流行的3-4种流感病毒，您感染的病毒可能不是今年的疫苗针对的。最后，有些人尽管接种了疫苗，还是可能会感染疫苗覆盖的流感病毒，因为疫苗提供的保护作用有很大的个体差异，与人的健康状况和年龄有关。一般来说，疫苗在健康的年轻人和年龄较大的儿童中效果最佳。老年人和患有某些慢性疾病的人免疫力较弱，对疫苗反应不强。
流感疫苗不完美，但仍是预防流感的最佳方法。一些研究表明，接种流感疫苗可以降低疾病严重程度。研究表明，接种流感疫苗可减少流感住院患者的死亡率、重症监护病房（ICU）入院率、ICU停留时间和住院时间【1】。另有研究表明，接种流感疫苗的成年人入住重症监护病房的概率比没有接种疫苗的人要低59％【2】。
流感通常伴随高烧，还常常有肌肉酸痛，严重的需要止痛剂来缓解。市面上两种最常见的非处方退烧止痛药：布洛芬和泰诺，都可以用来退烧，也可以镇痛。这个痛不仅仅是流感引起的肌肉酸痛，别的也可以，例如牙痛、关节疼痛等。
布洛芬（ibuprofen）: Advil，Motrin，Nuprin商业品牌的主要成分。属于非甾体消炎药物 （NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory）。其他非甾体消炎药还包括大家耳熟能详的阿司匹林。
对乙酰氨基酚（acetaminophen）: 泰诺（Tylenol）商业品牌的主要成分。药店里很多药都含有这些成分，没必要固定某一个特定的商业品牌，只需选择的时候看清楚成分和剂量。
但是，用药过量的问题非常普遍和严重。
在美国，约15％服用布洛芬或其他非甾体消炎药的患者都超过了每日最大推荐剂量，后果就是显著增加内出血和心脏病发作的风险【3】。我想在中国这个比例也不会低。而泰诺是导致急性肝衰竭的主要原因，美国每年因为过度服用泰诺导致5万次急诊就诊，2万5千次住院。美国国立卫生研究院的一项研究发现，每年因为过量服用泰诺导致约450人死亡。
那么，患者为何会过量服药呢？原因有二：
主动原因：一般来说，药物至少需要45分钟才能开始工作，90分钟才能感觉到疼痛缓解。很多人吃完药以后期望很快就有效果，等了自己认为“很长”的时间（因为实在太难熬了！）还没起作用的话，就经常会再吃一片，导致过量。
被动原因：许多常见的感冒药和治鼻窦炎的药都包括泰诺，导致人们未察觉地服用过量。
我经常听到朋友说，如果是非处方药，就意味着是安全的。吃了推荐的剂量，效果不好，稍微多吃点就好了，省得去看医生那么麻烦。真的是这样的么？绝对不是！
接下来我们就从药效和副作用两方面来分析，告诉大家该选泰诺还是布洛芬，又该怎么吃才更有效。
2004年的一篇综述总结了17项临床试验的结果发现，对小于18岁的孩子，布洛芬比泰诺的退烧效果更好【4】。但随后有好多文章指出这篇综述的分析方法有缺陷，结论还有待样品更大的临床试验的证明【5, 6】。
对大部分人来说，这两种药退烧的效果差不多。有些人可能会对某一种药物更敏感。
拿我自己来说，布洛芬通常有效。但最近的一次生病，布洛芬就完全没有用，吃了两次以后，体温一点没降，反而从38ºC升到39.7ºC，全身痛得真是没法忍，最后还是吃了泰诺才好。
在大部分情况下，布洛芬的止痛药效更显著。2015年BMJ的一篇论文总结了13项临床试验，发现泰诺对腰痛的治疗效果不佳，对骨关节炎患者的疗效也很小【7】。
这是因为布洛芬和泰诺的作用原理不同。布洛芬（和其他非甾体消炎药）能够抑制前列腺素和前列环素的合成。前列腺素和前列环素是能够引发炎症和疼痛的化学物质。泰诺的机理还没有被研究得很透彻。普遍认为，它是对中枢神经系统起作用，能够阻断大脑中的疼痛受体，因此泰诺可以减少发烧和疼痛，但不能减轻炎症。由于炎症是很多疼痛的根源，因此泰诺对炎症引起的疼痛的止痛效果不如布洛芬。
在药物研发过程中，有个数据经常被提到:
TI（therapeutic index）=
TI越大，说明有益剂量和毒性剂量之间的差距越大、药物越安全。通常认为TI超过10的药物比较安全。举个大家都熟悉的例子，可卡因（Cocaine）不仅只是毒品，它也可以用做兴奋剂和局部麻醉剂，它的TI大约是15。
那您知道泰诺的TI是多少么？
泰诺属于窄治疗指数（narrow therapeutic index，NTI）药物，它的TI很小，大约是3。这意味着有益剂量接近毒性剂量，很容易过量服用，对身体造成损伤，部分原因是泰诺几乎完全是由肝脏分解的。因为酒精也是在肝脏代谢，如果服用泰诺的同时大量饮酒，会对肝脏造成极大的负担。
如果救治不及时，泰诺过量会导致肝衰竭，并在数天内死亡。不喝酒的营养充分的人，如果服用泰诺单剂量超过10克或长期每天服用超过5克，或饮酒的人，长期每天服用泰诺超过4克，都可能会对肝脏造成严重伤害。
2017年的一个流行病学的相关性研究发现，孕期服用泰诺22-28天的妇女，生下的宝宝患注意力缺乏多动症（ADHD）的几率是孕期完全不吃这药的妇女的6倍【8】。不过，短期用药没有增加ADHD的风险。因此，应该避免长期或过量服用泰诺。
那么布洛芬就绝对安全么？也不是。
与泰诺不同，布洛芬主要是肾脏分解，对肝脏影响很小。布洛芬能抑制前列腺素和前列环素的合成，从而刺激胃和食道，还会引起导入肾脏的血管扩张。这就是为什么长期服用布洛芬会导致胃炎、胃溃疡和急性肾损伤。
体外研究发现，布洛芬对三个月大的女性胚胎的卵巢发育有很大毒性【9】，也会抑制成人睾丸外植体的内分泌能力，从而引起补偿性性腺机能减退【10】。但是，上面两个实验都是在体外培养的组织上进行的，是否在人体内有类似的效果还不是很清楚。
另一种非甾体抗炎药 - 阿司匹林也不建议给儿童使用，因为它和雷氏综合征相关，会导致脑部和肝部肿胀。
泰诺和布洛芬的作用机理不同，清除它们的器官也不同。泰诺会增加肝脏负担，布洛芬可能对胃和肾脏施加一些压力。但正确使用安全的剂量，这两种药对身体的损伤可以忽略不计。以下是服用这两种药物的注意事项：
布洛芬等非甾体抗炎药（特别是阿司匹林）和食物一起服用可以缓解胃肠不适。服药同时需要至少喝118毫升水。
许多心血管疾病或中风高危人群每日会服用低剂量的阿司匹林，因为它有血液稀释剂的作用。但是，每日服用阿司匹林的人应该使用泰诺而不是布洛芬，因为布洛芬会干扰阿司匹林的效果。
泰诺是在肝脏代谢的。有肝脏疾病或酗酒的人应该避免服用。喝酒的同时服药会导致药物代谢不完全，增加肝脏毒性的风险。
六个月以下的婴儿和孕妇应该避免服用布洛芬，只服用泰诺。为了降低风险，应该使用最低的剂量和持续最短的时间。
老年人，或者有胃肠和肾脏问题、溃疡或炎性肠病史的患者，服用泰诺更好一些，既提供了有效的疼痛缓解，又没有太多的风险。
总的来说，应该尽可能地减少用药的剂量和持续时间。过量服药万万不可。如果需要服用泰诺超过10-14天或服用布洛芬超过10天，应该咨询医生。
由于不同厂家的药片不同，对于不同人不同症状的推荐剂量也不同，应看清楚标签再服用。例如强生公司已经把他们的超强力泰诺（Extra-strength Tylenol）的每日最大剂量从以前的4克降到了3克，给药间隔也从每4-6小时两片改为每6小时两片。
有时，单用一种药物来退烧止痛，还没到下次服药时间又发生发热疼痛，这种情况下有些医生会建议同时或者交替使用布洛芬和泰诺。同时/交替用药是一个很有争议的话题。如果现在用google查，跳出来都是建议不要同时/交替用药。但这并不是可以一刀切的问题，也只代表一部分医生的观点。
事实上，这两种药物一起服用，比单独服用更能缓解疼痛。有研究表明，同时使用布洛芬和泰诺可以很好地缓解疼痛，副作用很少【11, 12】。甚至对于极端的牙齿疼痛，这两个药的组合效果比许多鸦片类止痛药（如维柯丁Vicodin）效果更好、副作用更少【13】。
在美国，大约有50%的医生仍然推荐同时/交替使用布洛芬和泰诺，而不是加大某一种的剂量。但前提是在单一用药无法控制症状，而且患者对两种药物都能耐受。
很多父母关心的是孩子能否同时/交替用药。这方面有一篇通过对多个临床试验进行归纳的综述研究【14】，其分析结果显示，这个问题仍存有争议。一般来说，建议儿童交替用药，而不是同时用药，另外，父母需谨慎控制剂量，不要用药过量。
这里需要强调一下，发烧是人体反抗疾病的一种反应，如果发热体温并不很高，是不需要用药的，这是因为退烧药只是帮助缓解症状，让患者觉得没那么难受，并不能从根本上杀死病毒。如果体温较高 （通常认为是38.8度，但是每个人基础体温不同，这个数值也不是绝对的），人很不舒服，休息不好，可以给药来帮助降温。
大部分患者一种退烧药就有效，但是如果服药后1-2小时体温仍不降，在对两种药物都耐受的前提下，可以服用另一种不同药物来帮助降温。这在有些情况下是可以救命的。为什么要等1-2小时再服药呢？因为药物起效通常需要45-90分钟。这样可以避免不必要的多吃药。
同时/交替用药的时候，两种药物仍要遵循推荐的用药间隔。泰诺推荐每隔6小时用一次，布洛芬6-8小时。建议可以用纸笔记下来每次给药时间，避免遗忘。
从药物动力学角度看，只要不过量服药，人体一般都可以充分代谢排出药物，不会对身体造成毒性。比如口服单剂量200毫克的布洛芬，血清浓度在1小时达到最高， 6小时以后就已经很低了【15】。泰诺的药物动力学图谱也类似，有很多各种不同配方的药物动力学图谱。
因为泰诺和布洛芬的代谢途径不同，我个人认为如果对两种药物都耐受，同时/交替用药的危险远远低于单种药物在体内过量积累。总之，这两种药物的药效是有人群差异的。为达到缓解症状的目的，尽可能服用最少剂量的药，这也是用药的最基本标准。
史隽，笔名“随心所欲的猫”，现居美国波士顿。本科毕业于清华大学生物科学与技术系，在美国获得博士学位后加入某跨国知名药企从事药物研发。十余年中，带领团队与糖尿病、肌肉萎缩症等作斗争，近年来着重于抗衰老药物的研究和开发。个人微信公众号“怡然随心”，与您聊医疗保健的那些事。
史隽
参考文献
1. C. Arriola et al., Influenza Vaccination Modifies Disease Severity Among Community-dwelling Adults Hospitalized With Influenza. Clin Infect Dis 65, 1289-1297 (2017).
2. M. G. Thompson et al., Influenza vaccine effectiveness in preventing influenza-associated intensive care admissions and attenuating severe disease among adults in New Zealand 2012-2015. Vaccine 36, 5916-5925 (2018).
3. D. W. Kaufman et al., Exceeding the daily dosing limit of nonsteroidal anti-inflammatory drugs among ibuprofen users. Pharmacoepidemiol Drug Saf, (2018).
4. D. A. Perrott, T. Piira, B. Goodenough, G. D. Champion, Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 158, 521-526 (2004).
5. R. D. Goldman, Efficacy and safety of acetaminophen versus ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis. J Pediatr 146, 142-143 (2005).
6. Review: no evidence exists that paracetamol and ibuprofen differ for short term pain relief or safety in children, but ibuprofen more effectively reduces fever. Evidence Based Nursing 8, 10-10 (2005).
7. G. C. Machado et al., Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ 350, h1225 (2015).
8. E. Ystrom et al., Prenatal Exposure to Acetaminophen and Risk of ADHD. Pediatrics 140, (2017).
9. S. Leverrier-Penna et al., Ibuprofen is deleterious for the development of first trimester human fetal ovary ex vivo. Hum Reprod, (2018).
10. D. M. Kristensen et al., Ibuprofen alters human testicular physiology to produce a state of compensated hypogonadism. Proc Natl Acad Sci U S A 115, E715-E724 (2018).
11. A. F. Merry et al., Combined acetaminophen and ibuprofen for pain relief after oral surgery in adults: a randomized controlled trial. British journal of anaesthesia 104, 80-88 (2010).
12.C. K. Ong, R. A. Seymour, P. Lirk, A. F. Merry, Combining paracetamol (acetaminophen) with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a qualitative systematic review of analgesic efficacy for acute postoperative pain. Anesth Analg 110, 1170-1179 (2010).
13. P. A. Moore et al., Benefits and harms associated with analgesic medications used in the management of acute dental pain: An overview of systematic reviews. J Am Dent Assoc 149, 256-265 e253 (2018).
14. L. Shortridge, V. Harris, Alternating acetaminophen and ibuprofen. Paediatr Child Health 12, 127-128 (2007).
15. P. Kale, Pharmacokinetics and bioavailability of single dose ibuprofen and pseudoephedrine alone or in combination: a randomized three-period, cross-over trial in healthy Indian volunteers. Front Pharmacol 5, 98 (2014).
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