胰岛β细胞可以再生？洪天配教授告诉你答案丨CDS2018
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讲者 丨 洪天配 北京大学第三医院
整理 丨 邵晨
来源丨医学界内分泌频道
随着人们生活水平的提高，糖尿病的患病率日渐增加，我国糖尿病患病率更是高达10.9%，经济负担沉重。目前认为，胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发生发展的核心环节，然而现行的治疗方案并不能阻止胰岛β细胞功能进行性丧失。2012年最新观点认为，胰岛β细胞去分化，分泌胰岛素的功能丧失是胰岛β细胞功能障碍的重要机制之一。如何有效抑制胰岛β细胞去分化目前尚不清楚，那么，促进胰岛β细胞再生策略便显得尤为重要。
CDS2018大会上，洪天配教授就胰岛β细胞再生新策略进行了精彩演说，主要阐述人胚胎干细胞定向分化为胰岛细胞并用于治疗1型糖尿病，说明胰岛α、β细胞转化是促进胰岛β细胞再生的新希望！
人干细胞定向分化的两条路径，产生胰岛素分泌细胞尚不成熟
洪教授介绍通过人胚胎干细胞定向分化产生胰岛素分泌细胞，主要有两条路径[1]，一方面可沿着神经内分泌体系产生胰岛素分泌细胞，另一方面也可通过模拟人体内胰腺发育过程产生胰岛素分泌细胞，后者更为常用（详见图1），但是无论哪种途径所获得的胰岛素分泌细胞，其产生的胰岛细胞均不成熟，功能和结构都接近婴儿的胰岛细胞，那么如何获得成熟的胰岛细胞便不得不另辟蹊径了。
图1 体内胰腺分化体系及人胚胎干细胞体外分化为胰岛素分泌细胞
抑制Fox01可促进胰岛细胞分化成熟，以此为靶点极具临床应用前景
2017年美国糖尿病学会（ADA）年会班廷奖颁给了Fox01靶点的发现者，那么Fox01是何方神圣？
Fox01是一种转录因子，对胰岛β细胞主要起到负性调节的作用，因此，抑制Fox01便可改善胰岛β细胞功能，促进胰岛β细胞再生。小分子化合物Fox01抑制剂具有细胞渗透性高，双向调节作用，试验可重复性高，价格低廉，极具临床应用前景。
洪教授介绍了利用小分子化合物Fox01抑制剂在人干细胞定向分化为胰岛细胞中的应用。结果发现Fox01基因敲减后，人胚胎干细胞定向分化的胰岛β细胞标志物、葡萄糖刺激后的胰岛素分泌显著增加，促进人胚胎干细胞向胰岛β细胞转化；不仅如此，Fox01抑制剂还可促进胰岛β细胞Fox01向核内转位，Pdx1向细胞核内转位，从而改善胰岛β细胞功能[2]。洪教授指出虽然目前人胚胎干细胞定向分化为胰岛β细胞技术还存在缺陷，美国ADA已批准ViaCyte应用人胚胎干细胞来源的胰腺前体细胞对1型糖尿病的治疗，国内也有相应的临床研究正在进行。
图2 基因敲减促进人胚干细胞向胰岛细胞分化
图3 国内进行的人胚胎干细胞来源的胰腺前体细胞治疗1型糖尿病的研究
新希望：胰岛α细胞向胰岛β细胞转化
洪教授指出，胰岛α细胞在发育过程中最先出现，数量仅次于胰岛β细胞。胰岛β细胞损伤时，胰岛α细胞数量不变甚至增加，并且胰岛α细胞、胰岛β细胞两者表观遗传图谱及转录因子相近，二者感知血糖和激素分泌机制相似。此外，胰岛α细胞与胰岛β细胞的血管距离较近，有利于激素释放，因此，胰岛α细胞是胰岛β细胞功能重塑的理想来源。同时，相关研究指出，胰岛α细胞可向胰岛β细胞自发转化[3]，促进胰岛β细胞再生。
目前主要通过基因操作、经胰管的基因治疗以及小分子化合物的方式促进胰岛α细胞向胰岛β细胞转化[4-9]。洪教授指出在这些研究中，小分子化合物的作用最值得关注，其临床应用前景更为可观，但小分子化合物如茼蒿素、GABA等的作用还有待商榷。除此之外，胰岛α细胞向胰岛β细胞转化所涉及的基因操作技术也限制其临床应用。
参考文献
[1] Rui Wei, Jin Yang etal.Insulin-Producing Cells Derived from Human Embryonic
Stem Cells: Comparison of DefinitiveEndoderm- and Nestin-Positive Progenitor-Based Differentiation Strategies.PLosOne 2013;518(2):e72513.
[2] Fei Yua, Rui Weia, Jin Yanga et al.FoxO1 inhibition promotesdifferentiation of human embryonic stem cells into insulin producing cells.ExpCell Res 2018;362(1)227-234
[3] Fabrizio Thorel, Virginie Ne´pote, Isabelle Avril,et al.Conversion of adult pancreatic a-cells to
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[4] CHENG-HO CHUNG, ERGENG HAO，RON PIRAN，etal.Pancreatic b-Cell Neogenesis by Direct Conversion from Mature a-Cells.STEMCELLS 2010;28:1630–1638
[5] Patrick Collombat, Xiaobo Xu, Philippe Ravassard et al.The EctopicExpression of Pax4 in the
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[6] Keith Al-Hasani, Anja Pfeifer,MonicaCourtney et al.Adult Duct-Lining Cells Can Reprogram
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[7] Monica Courtney, Elisabet Gjernes, Noe´mie Druelle et al.The Inactivation of Arx in Pancreatic a-CellsTriggers Their Neogenesis and Conversion into Functional b-Like Cells.PLOSGenetics 2013;9e1003934.
[8] Xiangwei Xiao, Ping Guo,Chiyo Shiota etal.Endogenous Reprogramming of Alpha Cells into Beta Cells, Induced by ViralGene Therapy, Reverses Autoimmune Diabetes. Cell Stem Cell 2018;22:78–90
[9] Nouha Ben-Othman, Andhira Vieira,MonicaCourtney et al.Long-Term GABA Administration Induces Alpha Cell MediatedBeta-like Cell Neogenesis. Cell 2017;168: 73–85
（本文整理自CDS2018大会上北京大学第三医院内分泌科洪天配教授讲课PPT及录音）
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