杨金奎教授：糖网对大脑认知及心肾功能受损有预警价值丨CDS2018
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讲者 丨 杨金奎 首都医科大学附属北京同仁医院
整理 丨 洗盆
来源丨医学界内分泌频道
糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病患者微血管并发症的一种表现，在病程超过20年的糖尿病患者中，有超过62%的患者有不同程度的DR。目前DR的分类方法如表1所示，其中重度非增生期和增生期是危及视力的重要阶段。
表1 DR国际临床分类法
注：视网膜内微血管异常(IRMA)
除视网膜病变本身外，黄斑水肿是导致患者视力丧失另一主要因素，因此，对于糖尿病患者而言，黄斑水肿的防治也十分重要。糖尿病黄斑水肿的国际临床分类法如表2所示。
表2 糖尿病黄斑水肿国际临床分类法
注：糖尿病性黄斑水肿(DME)
糖尿病的靶器官损害是全身性的，这些损害均以高糖为基础，且合并有如氧化应激，炎症，内皮功能障碍等相同的病理生理机制。其中，唯一不借助病理切片可直接肉眼看到的损害就是眼底病变，那么，DR是否会对其他脏器的病变起到预警作用？
本次CDS会议上，首都医科大学附属北京同仁医院的杨金奎教授为我们带来了答案。
一、DR与大脑认知
去年在Diabetes上发表的一项研究表明，视网膜微视野计可对2型糖尿病（T2DM）患者发生阿尔兹海默病（AD）的风险进行评分。杨金奎教授提到，视网膜微视野计是近年国内引进的一种识别T2DM发生AD的风险评估工具，它根据患者在光斑刺激视网膜特定区域可以感知到的最小光强度来测量视网膜敏感度，据此判断感光细胞对光的敏感性。视网膜中10%是感光细胞，而剩余的90%均为神经元细胞，那么神经元对于光的敏感性也能够反应大脑的功能。
该研究显示：随着视敏度的下降，患者的认知功能下降； 视网膜敏感度与评估认知障碍的MRI结果具有相关关系。
由此得出结论：通过微视野计评估的视网膜敏感度与大脑神经退行性变有关，并且，可能是识别T2DM患者有AD发展风险的生物标志物。
二、DR与心脏功能
杨金奎教授团队在前期的Meta分析中也发现伴有DR的患者较眼底正常的患者发生心力衰竭的风险显著增加(RR=2.24; 95%CI, 0.98-5.14; P=0.056)。为此，团队进一步探讨T2DM发生基于SPECT诊断的无症状性心肌缺血的危险因素研究，利用静止时的腺苷药物负荷心肌核素显像评估心肌的无症状性缺血后选取了2014~2016年的614位内分泌科住院患者。
注：单光子发射计算机体层显像（SPECT）
研究方法
纳入标准为年龄35~70岁的T2DM患者；无症状性心肌缺血。排除标准为已知冠心病或其他心血管病史等；合并严重的肝肾功能损害，恶性肿瘤，预期寿命有限的疾病；临床资料不完整者。
所有患者接受SPECT显像后提示，131名患者存在无症状性心肌缺血(SMI)，剩余483名患者则作为对照组。
研究结果
与对照组相比，SMI患者合并DR及尿微量白蛋白均有显著差异（n=56 vs. n=153，p=0.013）（n=43 vs. n=122，p=0.038）。将患者基础资料经Logistic回归分析后发现，糖尿病视网膜，男性以及LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)这三个变量与SMI相关。由此可见，DR可作为预测SMI的重要指标。此外，SMI的发生率还与DR的严重程度分级有关，对于无视网膜病变（NDR），非增生性视网膜病变（BDR）和增生性视网膜病变（PDR）而言，SMI的患病率分别为18.5%（75/405），25.2%（37/147）和30.6（19/62）；而在男性患者中SMI的患病率为24.5%（85/437）高于女性的17.2%（46/267）。
三、DR与肾功能
基于相同的病理生理机制，DR及肾脏病变在糖尿病患者中常常并存。肾脏病变的确诊往往借助于肾脏穿刺病例活检，而眼底病变则仅仅依赖于眼底镜拍照就能够诊断。为此，杨金奎教授团队利用视网膜病变特异性蛋白质组试图预测2型糖尿病肾病的肾损害。
研究流程如图1，将糖化血红蛋白≥7.5%的患者分为有视网膜病变和无视网膜病变两组，选取无视网膜病变组中病程超过10年且合并微量白蛋白尿者，与视网膜病变组中进展为增生期视网膜病变且合并微量白蛋白尿的患者作为研究对象。
图1 研究流程图
注： 无蛋白尿组（NAU）；微量白蛋白尿组（MAU）；隐匿性肾脏病期（ORD）；终末期糖尿病肾病（ESDN）；增生期视网膜病变（PDR）
收集上述两组患者尿中的蛋白进行分析，结果显示Haptoglobin和Alpha-2-macroglobulin这两种蛋白在两组间存在明显差异，而这两种蛋白在机体内均为天然抗氧化蛋白。为此，杨教授团队以肾功能不全为主要终点，对糖尿病患者进行队列研究，随访3~10年（平均5.3年）。结果发现尿中有Haptoglobin的患者肾功能不全的发生率是对照组的3.27倍，如果结合患者的尿微量白蛋白水平，尿微量白蛋白≥20μg/min且Haptoglobin≥20ng/min的患者肾功能不全的发生率高达22.4%。
研究表明，尿中Haptoglobin有望与尿微量白蛋白一起预测糖尿病肾病的发生。
一言以蔽之，杨金奎教授团队透过糖尿病视网膜病变的“眼睛”看到了它能够预示糖尿病多种慢性并发症的可能。
（本文整理自CDS2018大会上首都医科大学附属北京同仁医院杨金奎教授讲课PPT及录音）
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