治疗2型糖尿病新靶点找到？ | 15条新鲜资讯砸向你
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一周资讯第91期，15篇最新文献带你领略内分泌领域研究最前沿！糖尿病相关15篇，肥胖相关3篇，甲状腺相关1篇，下丘脑-垂体相关1篇和生殖内分泌相关4篇，任你挑选~
文 | 鲸鱼
来源 | 医学界内分泌频道
1.Nature Meatbolism：脂肪细胞中HSL和ChREBP的相互作用控制胰岛素敏感性
Key Point
激素敏感性脂肪酶（HSL）是一种将脂肪转化为脂肪酸并将其释放到血液中的酶。在肥胖患者中，这些脂肪酸引发胰岛素抵抗。最近的研究发现，HSL与负责合成脂肪酸ChREBP的转录因子之间存在相互作用，HSL在与ChREBP结合时会阻断其活性。这可能会成为治疗2型糖尿病的新靶点。
https://www.nature.com/articles/s42255-018-0007-6
Fig.1 HSL通过蛋白质相互作用抑制ChREBP活性
2.JAMA Intern Med：糖尿病患者成本相关的胰岛素使用不足
Key Point
胰岛素对于一些糖尿病患者来说是维持生命的必须，但美国过去十年内胰岛素的价格增加了两倍。调查显示，有1/4的糖尿病患者由于费用问题减少了胰岛素的用量，试图延长处方的使用时间。这与血糖控制情况不佳有关，其中1/3的患者并未与医生讨论费用问题。JAMA Intern Med同时发表了题为《当高价意味着不必要的死亡》特约评论。
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2717499
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2717498
Fig.2 JAMA Intern Med推荐了这一研究
3.JAMA Pediatr：母亲以二甲双胍 vs 胰岛素治疗妊娠期糖尿病后儿童的长期生长发展
Key Point
二甲双胍是治疗妊娠期糖尿病（GDM）的新选择，由于其能够穿过胎盘，人们担心其对胎儿的影响。最近新西兰的研究比较了母亲使用胰岛素或二甲双胍治疗GDM孩子的长期生长发展，发现两者间体重升高没有明显差异，儿童长处和困难问卷（SDQ）评分也没有显著差异。
https://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/article-abstract/2716403
Fig.3 GDM母亲使用二甲双胍 vs 胰岛素治疗对后代没有显著影响
4.BMJ：基于肠促胰素（incretin）的药物和2型糖尿病患者胆管癌的风险
Key Point
基于英国临床实践研究数据链的研究纳入了超过16万名使用DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂的糖尿病患者，在超过61万人·年的随访中出现了105例胆管癌。结果显示，与使用其他二三线糖尿病药物相比，使用DPP-4i（HR=1.77; 95%CI, 1.04~3.01）或GLP-1RA（HR=1.97; 0.83~4.66）可能与胆管癌风险增加有关。
https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4880
Fig.4 与磺酰脲类或噻唑烷二酮类药物相比胆管癌风险增加
5.Lancet Diabetes & Endocrinology：二甲双胍对超重/肥胖孕妇妊娠结局的影响
Key Point
产妇超重/肥胖与妊娠并发症有关。最近澳大利亚的研究评估了在产前饮食和生活方式干预之外，接受二甲双胍干预对妊娠结局的影响。结果显示，对于超重/肥胖的孕妇，除了在妊娠10~20周开始的饮食和生活方式建议外，额外给予二甲双胍不会改善妊娠和分娩结果。同期还刊发了编辑评论《重新评估改善超重/肥胖女性妊娠结局的策略》。
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30310-3/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30337-1/fulltext
Fig 5.1 加用二甲双胍对婴儿结局没有显著影响
Fig 5.2 加用二甲双胍对母亲产后也没有显著影响
6.Lancet Diabetes & Endocrinology：利拉鲁肽与主要心血管事件的风险降低有关
Key Point
北欧的真实世界研究纳入了2.3万名使用利拉鲁肽的患者发现，与DPP-4抑制剂相比，利拉鲁肽的使用与心肌梗死、中风、心血管死亡和任何原因死亡风险的降低相关，相当于每1000名患者在随访3年后减少5例主要心血管事件的发生。亚组分析显示，具有心血管疾病史的患者似乎从利拉鲁肽治疗中获益最多，这一人群在此次试验中约占19%。同期还刊发了编辑评论《GLP-1受体激动剂和临床实践中的心血管风险》。
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30320-6/fulltext
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30340-1/fulltext
Fig 6.1 利拉鲁肽 vs DPP-4抑制剂的主要心血管事件风险
Fig 6.2 既往类似研究中具有心血管疾病史的患者占比
7.EMBO Reports：敲除RCAN1基因或能用来减肥
Key Point
增加非颤抖性产热（NST），被认为能对抗肥胖和代谢疾病。最近的研究表明抑制钙调神经磷酸酶1（RCAN1）涉及激活UCP1在白色脂肪组织中表达，使白色脂肪褐化，降低ATP产出转而产生热量。在小鼠中去除RCAN1基因后，即使长期采取高脂肪饮食，也不会增重。这可能会成为后基因编辑时代减肥的新靶点。
http://embor.embopress.org/content/early/2018/10/31/embr.201744706
Fig.7 敲除基因后“暴瘦”的小鼠
8.International Journal of Obesity：甲状旁腺激素诱导人白色脂肪细胞的褐变
Key Point
棕色脂肪组织（BAT）或白色脂肪组织褐变的消耗能量有希望对抗代谢疾病。最近的研究使用重组甲状旁腺激素（PTH）刺激白色脂肪细胞前体细胞（APC）后发现，细胞线粒体活性和氧化呼吸能力增加，脂肪细胞中激素敏感性脂肪酶活性和脂解作用增强。这表明PTH是人脂肪细胞褐变的新型因子，人体中甲状旁腺和脂肪组织之间存在未知的内分泌轴。
https://www.nature.com/articles/s41366-018-0266-z
Fig.8 PTH后白色脂肪褐化，产热基因被激活
9.Endocrinology：《基因和坏境对肥胖和心血管疾病的影响》
Key Point
肥胖和腹部肥胖与心血管结局密切相关，最近的证据表明，环境和遗传因素在确定这些疾病的风险起协同作用。 综述中重点介绍了最近关于肥胖和心血管疾病的基因和环境危险因素的研究数据，并描述基因和环境因素之间相互作用在肥胖和心血管疾病发展中的复杂作用。
https://academic.oup.com/endo/advance-article-abstract/doi/10.1210/en.2018-00591/5224520?redirectedFrom=fulltext
Fig.9 综述近日发表在美国内分泌协会会刊Endocrinology
10.Thyroid：突变密度和异质性对乳头状癌甲状腺癌临床特征和预后有很大影响
Key Point
肿瘤的分类需要结合遗传信息进行，最近的研究使用了MassARRAY平台对208个甲状腺乳头状癌（PTC）进行了检测，同时分析了其19种最常见的突变。结果发现，最常见的突变分别为BRAFV600突变、TERT启动子突变和PET/PTC融合，并且发现许多侵袭性PTC种多个突变共存，对临床特征和预后有很大影响，提示风险分层不能依赖于单个突变。
https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2018.0339
Fig.10 分析发现突变较多的患者预后更差
11.Endocrine Reviews：《生长激素与癌症》
Key Point
生长激素（GH）轴中的激素参与肿瘤进展，并且GH诱导的细胞内信号传导与全基因组关联研究中的乳腺癌易感性密切相关。在一般人群中，正常范围内的高IGF-I水平和低IGFBP-3水平与常见恶性肿瘤发病相关，并且GH-IGF信号系统表现出与癌症患者的临床、组织病理学和治疗参数的相关性。
https://academic.oup.com/edrv/advance-article-abstract/doi/10.1210/er.2018-00166/5214057?redirectedFrom=fulltext
Fig.11 生长激素调控细胞正常生长（A）的平衡在癌症中（B）被打破
12.JCEM：PCOS患者代谢综合征出现更早
Key Point
多囊卵巢综合征（PCOS）的女性患代谢综合征（MetS）的比例较高，最近美国的研究分析了496名PCOS女性发现她们MetS出现得还更早。在调整吸烟、教育和运动后，PCOS样状态的女性发生MetS的年龄比其他女性年轻14.4％；在额外调整了BMI后，关联的幅度减弱至5.4％，相当于早3年发病。
https://academic.oup.com/jcem/advance-article-abstract/doi/10.1210/jc.2018-01428/5224748
Fig.12 不同PCOS样患者的代谢综合征发病年龄大多更早
（图注：第1组高AMH；第2组高FAI+高AMH；第3组高FAI+月经不规则周期；第4组高FAI +月经不规则+高AMH。AMH：抗苗勒激素；FAI：游离雄激素指数。）
13.Trends in Endocrinology & Metabolism：《天然雌激素受体调节剂及其异源生物合成》
Key Point
雌激素受体（Estrogen Receptor, ERs）是一种深度参与人体生理发育和代谢的转录因子，与癌症和代谢疾病的治疗也有关。与ER相互作用的化学物质可用于治疗疾病和保持健康，包括植物雌激素和异源生物合成的调节剂。综述描述了植物雌激素作为ER调节剂的作用以及生物合成技术的最新进展。
https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(18)30202-9
Fig.13 植物雌激素生物合成途径
14.Endocrinology：《GnRH，FSH的重要调节物》
Key Point
促性腺激素释放激素（GnRH）激活其受体（GnRHR）触发信号，刺激垂体促性腺激素、卵泡刺激素（FSH）和促黄体生成素（LH）的合成和分泌。综述介绍了GnRH对FSH合成和分泌的精密机制和途径，重点是Fshb基因的转录调控。了解这些调节机制不仅有助于理解正常的生殖功能，还为阐明生殖障碍和不育的病理生理学打下基础，以从中找出潜在的新疗法。
https://academic.oup.com/endo/advance-article-abstract/doi/10.1210/en.2018-00889/5224759?redirectedFrom=fulltext
Fig.14 GnRH调节Fshb基因表达的信号传导通路
15.Endocrine Reviews：《非酒精性肝病和生殖内分泌》
Key Point
肝脏和生殖系统在许多方面相互作用。性激素影响非酒精性脂肪肝的发展，包括肝脂肪变性、纤维化和肝癌的发生发展。肝脏脂肪变性与男性循环睾酮的减少有关，雄激素促进女性肝脏脂肪变性和血糖异常；内源性雌二醇在男性和女性中都具有保护作用。雄激素在两性中均促进肝纤维化和肝细胞癌的发展，而雌二醇则具有保护性。
https://academic.oup.com/edrv/advance-article-abstract/doi/10.1210/er.2018-00158/5214058?redirectedFrom=fulltext
Fig.15 肝脏和生殖系统之间的相互作用
-完-
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