治愈2型糖尿病的方法，我们找到了！ | 2019英国糖尿病专业会议专题
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英国糖尿病专业会议3月6日-8日在利物浦成功举办，DiRECT研究交出“糖尿病缓解持续超过24个月”的骄人成绩引人注目。编者不禁要问：那些成功“摆脱”糖尿病的患者，现在怎么样了？
文 | 鲸鱼
来源 | 医学界内分泌频道
英国糖尿病专业会议（DUPC 2019) 2019年3月6日-8日在英国利物浦（Liverpool）成功举办。
在这一热闹非凡的盛会上，有一项研究最引人注目——糖尿病缓解临床试验（Diabetes Remission Clinical Trial, DiRECT）研究！
这一研究现在已经进入到了第2个年头，编者不禁要问：
那些成功“摆脱”糖尿病的患者，现在怎么样了？
研究团队又发篇柳叶刀，结果究竟是好是坏？
我们是不是真的能“治愈”糖尿病了？
这些问题的答案，就在DUPC 2019！
图1 DUPC 2019
2017年，研究小组在Lancet发表了DiRECT研究1年时的数据，结果显示有46%得患者实现了2型糖尿病的缓解，并让评论文章感叹：缓解糖尿病，不是不可能[1,2]！而在DUPC 2019会议上，涉及DiRECT研究的演讲共有三场[3,4]。
此外，Lancet Diabetes ＆ Endocrinology同步发布了DiRECT研究随访至24个月时的结果，并发表了相应的评论文章表示：糖尿病，治疗而不是管理[5,6]！
2019年最新发布的数据显示[3-5]，那些当年2型糖尿病缓解的患者中有70%如今仍然能够保持这一状态。最近的分析显示，体重减轻的程度对糖尿病的缓解很重要，64%的患者在随访结束时至少减轻了10kg，减肥干预与需要降糖药物患者比例的大幅下降、HbA1c和甘油三酯水平的减低有关。
图 2 纽卡斯尔大学的营养学家Alison Barnes
在第一场演讲中，来自纽卡斯尔大学（Newcastle University）的糖尿病专业饮食营养学家Alison Barnes回顾了DiRECT研究开展至今的细节并介绍了研究进行至24个月时的最新结果。
（往上滑看更多内容，下同）
DiRECT研究是一项在苏格兰和英格兰东北部49个全科医师诊所开展的开放标签、聚类随机化临床试验，其中26个诊所被分配至对照组，余下的23个则被分配至干预组。
2014-2016年期间共招募了306名2型糖尿病患者，其中59％为男性，21％生活在最贫困的地区，平均年龄为54.4岁，平均BMI为34.6 kg/m2；2型糖尿病的平均病程为3.0年，最长不超过6.0年，且没有患者使用胰岛素，能够较好地代表新发2型糖尿病患者的情况。
在干预开始时，干预组的所有患者停用降糖、降压药物，以低热量液体饮食替代日常饮食，每天摄入的热量控制在825-853 kcal，共持续3-5个月。
在随后的6-8周患者重新开始逐渐恢复正常饮食，在24个月的随访期间研究人员一直为干预组患者提供减肥支持，在研究得第2年平均每人获得了7.7次减肥支持。而对照组则按照最佳实践指南提供常规的糖尿病护理。
2017年年底发表的数据显示，干预进行到12个月时干预组有46%的患者获得了糖尿病缓解，而对照度仅为4%（p<0.0001）；而如今研究已经进行到了第24个月，目前干预组仍有36％的患者能够保持糖尿病缓解，而对照组的这一比例仅为3%（p<0.0001）。
除此之外，干预组需要服用降糖药的患者比例夜显著下降，从研究开始时的75％一路下降到了24个月时的40％，HbA1c水平也显著下降了6 mmol/mol，对降糖药的依赖性明显下降（p = 0.0063）。
而对照组需要服用降糖药的比例则从77%上升到了84%，HbA1c水平也略微增加了0.4 mmol/mol。
Alison Barnes指出：
在初级保健机构中，可以持续缓解新发2型糖尿病患者的病情。
图 3 格拉斯哥大学的营养学家Naomi Brosnahan
接下来的第二场演讲由格拉斯哥大学（University of Glasgow）医学、牙科和护理学院的营养学家Naomi Brosnahan带来，她的研究将目光集中到了DiRECT研究中体重减轻程度对糖尿病缓解的影响上。
2017年年底发表的数据显示，干预进行到12个月时干预组有46%的患者获得了糖尿病缓解，而对照度仅为4%（p<0.0001）；而如今研究已经进行到了第24个月，目前干预组仍有36％的患者能够保持糖尿病缓解，而对照组的这一比例仅为3%（p<0.0001）。
DiRECT研究的干预过程中，从第1天就开始致力于减肥效果的维持。在研究过程中，每个月都有执业护士或营养师评估参与者的血压、血糖和体重，与患者讨论体重与糖尿病缓解可能性，提供控制体重增加的方法——这些手段无疑奏效了。
研究结果显示，干预组在12个月（10.0 vs 1.0 kg）和24个月（7.6 vs 2.3 kg）时的平均体重减轻幅度都比对照组更大。干预组中有11％的参与者在24个月内体重减轻超过了15 kg，而这一比例在对照组中只有2％（p <0.0001）。
体重减轻程度对于糖尿病的缓解至关重要。在体重降幅不足5 kg的参与者中，仅有5%在24个月时糖尿病得到缓解，而这一比例在体重减轻5-10 kg的参与者中为29％，在体重减轻10-15 kg的参与者中达到了60％，在成功减肥15 kg以上的参与者中更是有70%获得了糖尿病缓解。实际上，在体重下降超过10 kg的参与者中有64％在24个月时糖尿病获得了缓解。
体重变化轨迹也与糖尿病的缓解密切相关。那些从未获得糖尿病缓解的参与者，12个月时平均体重降幅为5.8 kg，24个月时为5.6 kg。
而在12个月时曾经获得过糖尿病缓解的参与者在12个月时的体重减轻十分明显，达到了12.0 kg，但在24个月时随着体重反弹，体重仅较最初减轻了4.9 kg，糖尿病也就卷土重来。只有那些12个月时体重减轻就达到15.5 kg，在24个月时还能够继续保持体重较最初减轻11.3 kg的参与者能够获得持续到24个月时的糖尿病缓解。
对于那些体重反弹的参与者，研究人员也没有放弃，而是倾尽全力对他们开展了一项“援助”计划，包括与患者讨论体重增加的原因以及相应的控制方法，再次重复使用热量液体饮食替代日常饮食的过程，甚至为参与者提供减肥药控制体重。
研究人员指出，参与援助计划有助于维持体重，维持2型糖尿病的缓解。
Naomi Brosnahan指出：
2型糖尿病缓解成功的关键不仅是减肥，更重要的是维持减轻的体重。
图 4 格拉斯哥大学营养学家George Thom
最后一场关于DIRECT研究的演讲由同样来自格拉斯哥大学的人类营养学系的营养学家George Thom带来，他介绍了DiRECT研究中的次要结局。
除了是否获得糖尿病缓解之外，DiRECT研究还关注到了参与者其他代谢指标的变化。
研究发现，干预组24个月时的收缩压显著降低，调整后与对照组的平均差异为-3.43 mmHg（p = 0.04），同时降压药的使用比例也明显更低（47% vs 60%; OR 0.31; p=0.0058）。此外，干预组得甘油三酯水平也显著降低（p = 0.006）。
这些代谢指标的变化均能改善心血管疾病的风险。实际上，在获得糖尿病缓解的参与者中，其英国心血管疾病风险预测QRISK评分从基线时的16.1％、平均心脏年龄70.4岁，下降至了24个月时的8.2％、平均心脏年龄为60.8岁，心血管疾病的风险明显改善。
此外，干预组参与者的生活质量得分显着增加（p = 0.03）。在研究开始到12个月时干预组和对照组之间的严重不良反应没有差异，在12-24个月期间，干预组的严重不良事件还出现了显著减少（p = 0.029）。
George Thom指出：
次要结局显示这一干预得到了双赢的结果。传统上虽然认为2型糖尿病是一种终生进展的疾病，但我们的研究已经证明，其实2型糖尿病基本上是体重过重的并发症。对于新诊断的2型糖尿病患者，有必要从糖尿病的缓解开始“治疗”。我们的数据显示这是可行的，我们应该帮助患者实现这一目标。
图 5 糖尿病专家Jonathan Valabhji教授
英国NHS糖尿病和肥胖症全国临床主任、糖尿病专家Jonathan Valabhji教授在DUPC 2019上接受采访时明确表示，DiRECT研究的最新结果将影响NHS的英国糖尿病预防计划[7]。
DiRECT研究纳入的是一个与众不同的队列，英国的糖尿病预防计划主要针对那些患有2型糖尿病的高风险人群，而DiRECT研究及其他的类似研究实际上是让最近诊断出2型糖尿病的患者接受特定的生活方式干预，以缓解他们的糖尿病。
“DiRECT研究的参与者在3个月的时间内每天摄入低热量饮食，实现了平均10-11kg的显著体重减轻，约一半的患者通过该研究获得了2型糖尿病缓解。这一方面的结果令人备受鼓舞，我们想了解这一结果是否能在现实生活中被复制。”
实际上，在NHS的长期计划中已经明确指出，未来将尝试DiRECT研究以及类似的DROPLET研究中所描述的干预措施，以确定这些在随机临床试验中的措施能否在真实世界中也让那些最近被诊断出2型糖尿病的患者获得同样的益处。
当然，成本问题也需要被考虑。测算的结果显示[3]，对每位患者实施干预需要的费用为1913英镑，而对照组则为846英镑，对于每名新诊断的2型糖尿病患者将会增加1067英镑的净支出。
相比之下，NHS目前对2型糖尿病的疾病管理费用为每年2801英镑。因此，研究人员认为，由于有可能带来多种医疗获益以及对患者可能有直接的社会效益，所以有必要在糖尿病的管理预算中转移一部分资源为患者提供支持以尝试缓解糖尿病。
图 6 DiRECT研究的主持者Roy Taylor教授（来自Medscape）
DiRECT研究的主持者、纽卡斯尔大学的医学与代谢学教授Roy Taylor同样在DUPC 2019的会上接受了采访[8]。他从2006年就开始关注糖尿病的缓解这一问题，发现2型糖尿病其实可以被逆转；从2011年开始着手测试这一发现，证明了低热量饮食和减轻体重的确能够缓解糖尿病。
对于下一步的研究计划，Roy Taylor教授表示将分为两个部分。首先，DiRECT研究将继续进行下去，继续跟进3年，以了解这一人群的长期变化。此外，另一项全新的ReTUNE研究则会关注那些患有2型糖尿病，但BMI正常或接近正常BMI的患者。
实际上，有些人可能在BMI达到35 kg/m2时都不会发生糖尿病，但一旦达到37、38 kg/m2可能就会发病，不过再次恢复到BMI 35 kg/m2或许就能得到缓解；而另外一些人或许在BMI 达到 22 kg/m2时就会有患上糖尿病的危险，因为这一人群本就无法适应BMI 22 kg/m2的身体。
因此，新的研究将会重新意识到每个人都是一个个体，试图确定患者个人的脂肪阈值（fat threshold），而不是像现在的指南、循证医学一样，对所有人都“一视同仁”。Roy Taylor教授希望这一研究能够给未来的临床实践带来启发。
参考文献
[1] Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2018 Feb 10;391(10120):541-551. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33102-1.
[2] Uusitupa M. Remission of type 2 diabetes: mission not impossible. Lancet. 2018 Feb 10;391(10120):515-516. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33100-8.
[3] Liam Davenport. Resources Needed to Give DiRECT T2D Remission Hope to All. Medscape. March 10, 2019. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/910148 Last assessed on 2019-03-11.
[4] Liam Davenport. Rapid Weight Loss Keeps Promise of T2D Remission for 2 Years. Medscape. March 7, 2019. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/910004 Last assessed on 2019-03-11.
[5] Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, et al. Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Mar 5. pii: S2213-8587(19)30068-3. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30068-3.
[6] Morris E, Jebb S, Aveyard P, et al. Type 2 diabetes: treating not managing. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Mar 5. pii: S2213-8587(19)30071-3. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30071-3.
[7] Prof Jonathan Valabhji. 'Encouraging' Latest Results from NHS England Diabetes Prevention Programme. Medscape. March 7, 2019. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/909935 Last assessed on 2019-03-11.
[8] Professor Roy Taylor. Has DiRECT And Type 2 Diabetes Remission Gone Mainstream? Medscape. March 8, 2019. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/909934 Last assessed on 2019-03-11.
[9] Diabetes UK Professional Conference (DUPC) 2019: Abstract A73, A78; Poster abstracts P437. Presented March 6-8, 2019.
责任编辑：陈艺丹