重磅！历史的跨越，中国糖尿病全球首创新药III期研究来了！| CDS 2019

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葡萄糖激酶激活剂（GKA）在糖尿病治疗临床试验中结果如何？CDS即将重磅揭晓！

11月22日，中华医学会糖尿病分会（CDS）年会即将在厦门隆重举行，在今年的年会上，中华医学会糖尿病学分会主任委员、南京鼓楼医院内分泌科主任朱大龙教授将会在专题研讨中和华领医药卫星会上分层次汇报和解读葡萄糖激酶激活剂（GKA）在糖尿病治疗临床试验中的最新结果进展及深度分析。
全球首创，III期结果备受瞩目 

11月初，上海药企华领医药公布了全球首创的糖尿病在研新药——双重机制葡萄糖激酶激活剂（GKA）Dorzagliatin（HMS5552）的III期临床研究数据，显示安全和耐受性好、疗效显著，治疗24周后糖化血红蛋白相对基线降低1.07%，显著优于安慰剂（p < 0.0001）。

中华医学会糖尿病学分会前主任委员、中日友好医院内分泌科代谢中心前主任杨文英教授称此为“里程碑”式的结果，她表示：

这一里程碑无论对中国糖尿病药品市场，还是全球糖尿病患者，都具有重要意义。除了这个III期临床研究，目前还有多项Dorzagliatin临床研究在中国进行。我们相信Dorzagliatin为解决2型糖尿病的病因带来了新的希望。

朱大龙教授同样也对这一研究有着高度评价：

此次初步研究结果使我们在修复血糖传感、重塑血糖稳态，针对糖尿病病因开发全球糖尿病新药的征程中又迈进了一步。Dorzagliatin通过在胰岛、肝脏和肠道发挥作用，调节胰岛素、胰高糖素和GLP-1的分泌，促进血糖稳态平衡。非常高兴看到Dorzagliatin临床研究的新进展，希望Dorzagliatin的成功，为2型糖尿病患者提供一种新的治疗手段。

为什么朱大龙教授和杨文英教授这样的糖尿病领域重磅大咖如此重视GKA的研究结果并且给予Dorzagliatin（HMS5552）如此高的评价呢？

• 这与Dorzagliatin强悍的突破性分不开——作为first in class的全球首创糖尿病在研新药，Dorzagliatin走在一条从无到有的道路上，在它之前，还从未有任何药物来自于同样的机制，这使得它成为第一个由中国人自主研发，临床I到III期皆在中国完成的首创新药。同时，在遵循同一机制研发的同类药物中，华领走在了最前面，唯有Dorzagliatin率先抵达III期24周临床试验主要疗效和安全性终点。

参与者众，研发艰难自1963年，葡萄糖激酶（GK）在肝脏中发现以来，距今已有五十多年的研究历史。研究发现，GK作为血糖调控的传感器，其表达和功能受损，最终会导致葡萄糖稳态的设定点和阈值发生改变，影响葡萄糖稳态平衡的维持。GKA，是一种葡萄糖激酶活性调节剂，可以修复受损的葡萄糖激酶，恢复葡萄糖设定点和葡萄糖阈值。早在上世纪90年代，葡萄糖激酶作为一个潜在的药物作用靶点已引起科研人员的关注，及至本世纪初，全球制药工业和学术界开始对其进行广泛关注并努力发掘多种不同药代特点的GKAs，目前已有数种GKA药物的临床前药效学研究被报道，并有100多种专利被申请和授权。

目前关于GKAs化合物的研究已经推进到人体临床试验阶段，阿斯利康、默克、诺华、礼来、安进、Advinus/Lambda、辉瑞、印度Zydus Cadila等跨国公司先后开展了首次人体试验。几个Ⅰ期临床试验初步显示出GKAs可以降低T2DM患者的血糖水平，全球几家跨国制药公司已经完成了人体Ⅱ期临床试验如阿斯利康的AZD1656、默克的MK-0941等。然而，它们的Ⅱ期结果显示，在2型糖尿病患者试验中，低血糖发生率高，出现GKA降糖作用逐渐丧失，这多半发生在用药1-3个月，这些试验结果很令人失望，这使GKAs作为新药研发的热情发生降温。

在这一片低沉的气氛中，唯有华领，异军突起。机制独特，成果斐然由于华领研发的GKA与其他GKA在结构和上有很大的不同，使得它并没有”随大流“的陷入低潮，反而越战越勇。华领研发的GKA同时作用于胰腺和肝脏，它还有着独特的酶动力学设计。与II期让人失望的一些药品不同，华领研发的Dorzagliatin（HMS5552）II期结果令人欣喜，并且于2018年5月成功发布于顶级期刊《柳叶刀》的内分泌分刊上。

（dorzagliatin的II期临床结果发布在《柳叶刀》上）

这项发表在《柳叶刀：糖尿病内分泌》刊物上的研究，是一项12周治疗的II期临床研究，以评价Dorzagliatin在2型糖尿病患者中的安全性、耐受性、有效性和群体药代动力学。研究中将符合条件的258名患者随机分为5组，分别为75mg QD组、100mg QD组、50mg BID组、75mg BID组和安慰剂组。

该研究主要目的是：

• 评价不同剂量的Dorzagliatin在2型糖尿病（T2DM）患者中连续12周治疗的安全性、耐受性和有效性。

次要目的：

• 1）评价Dorzagliatin对血糖参数的影响；

• 2）评价Dorzagliatin在目标人群中的群体药代动力学。

研究的主要终点是治疗期结束时（第12周）HbA1c较基线变化，研究发现HbA1c水平显示出明显的剂量依赖性降低，与安慰剂组相比，50mg BID和75mg BID组12周后HbA1c水平显著降低，治疗12周75mg BID组HbA1c vs基线降幅达-1.12%，显示Dorzagliatin可持续性降低2型糖尿病患者HbA1c水平。这项研究还引入了DI，即处置指数，用以评估胰岛β细胞的功能。DI是胰岛素敏感性和血糖刺激的胰岛素分泌量的乘积，可能是比HOMA-IR能更好反应β细胞的功能的新型指标。在该研究中，计算第12周时各组的DI值和HOMA-IR评分，发现：

• 治疗12周时，75mg BID组的DI值和HOMA-IR评分较安慰剂组均显著改善（P<0.05），表明每天2次75mg Dorzagliatin用药，患者胰岛β细胞功能可得到改善，血糖可取得良好控制。

同时，II期研究显示Dorzagliatin改善FPG，与基线比显著降低2h PPG达4.9mmol/L，且药物不良/严重不良反应发生率低,低血糖风险低。而近期公布的III期研究，在II期的基础上更上了一个台阶。在更广泛的新诊断未用药的T2DM的患者中做了疗效安全性验证，入组患者达到463名。本次公布的III期结果，是在从未接受过糖尿病药物治疗的2型糖尿病患者中开展的24周随机双盲、安慰剂对照疗效和安全性研究结果。前24周患者以2:1比例纳入Dorzagliatin或安慰剂组，接受一天两次Dorzagliatin 75mg或安慰剂治疗，研究者每4周进行一次随访，24周结束后，继续进行28周开放式活性药物治疗安全性研究，所有患者均接受75mg一天两次的Dorzagliatin治疗。

结果显示，经过24周治疗， Dorzagliatin治疗组的糖化血红蛋白与基线相比降低了1.07%（最小二乘法平均值），与安慰剂组具有显著差异（p < 0.0001）, 几乎无低血糖事件发生(<1%), 也没出现任何与药物相关的不良事件。

目前，华领医药正在我国开展两项52周III期注册临床研究，由朱大龙教授主导的HMM0301后28周研究也在有条不紊的进行中，预计有望于明年2-3月份所有受试者完成52周的临床实验，在第二季度进行研究数据分析。华领医药Dorzagliatin的另一个实验HMM0302也在进行中，该实验首席研究者为杨文英教授，截至2019年8月底，Dorzagliatin与二甲双胍联合用药的III期临床试验（HMM0302）已完成全部受试者入组。同时，Dorzagliatin也在美国展开I期研究，将首创新药推往国际。
相约CDS，真诚守候
全球首创，从无到有，以从未有过的机制开拓出新药。尽管研究者众多，却纷纷折戟沉沙，只有来自我们中国华领医药的它异军突起，取得傲人成果。因此，也不难理解，为什么朱大龙教授和杨文英教授这样的中国糖尿病领域大咖对它极为关注，殷切希望在CDS上和众多同道第一时间分享，一起解读和分析这其中的奥妙。11月22日中午12：30-13：30，华领卫星会，朱大龙教授、杨文英教授和李小英教授，等你来。