四类常用免疫抑制剂对代谢病的影响，有何区别？

聊聊临床医生不可不知的四类常用免疫抑制剂及其药物影响......

免疫抑制剂是对机体的免疫反应有抑制作用的一类药物，可抑制与免疫反应相关细胞（主要是T细胞和B细胞）的增殖和功能，降低免疫应答。临床可用于防止器官与组织移植的排斥反应、自身免疫性疾病等。

免疫抑制剂的区别

免疫抑制剂主要包括钙神经蛋白抑制剂（CNI）如环孢素（CsA）、他克莫司（FK506），抗细胞增殖类药物如硫唑嘌呤（AZA）、吗替麦考酚酯（MMF）、咪唑立宾（MZR）、来氟米特（LEF），哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）如西罗莫司（SRL），糖皮质激素、多克隆抗体/单克隆抗体等。

表1 常见免疫抑制剂及特点

药物	注意事项	药物相互作用
环孢素（CsA）	①CsA主要通过选择性抑制T淋巴细胞活化而发挥免疫抑制作用。 ②不良反应：较常见有肝毒性、神经毒性。部分有胃肠道反应如厌食、恶心、呕吐，也可出现多毛、牙龈增生伴出血、疼痛、高钾血症等。也可出现与剂量相关的肾功能损伤，致血清肌酐增高、肾小球滤过率下降等，慢性、进行性肾毒性多发生于CsA治疗后1个月。 过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、糖尿病、血尿等较少见。	①与有肾毒性的药物如氨基苷类、两性霉素B、环丙沙星、美法仑及甲氧苄啶等合用时，会增加CsA的肾毒性，需监测肾功能。 ②可提高CsA血药浓度的药物有：钙通道阻滞剂（如尼卡地平、维拉帕米、地尔硫䓬等）、抗真菌类药物、大环内酯类（如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素等）、多西环素、口服避孕药物等。 ③可降低CsA血药浓度的药物有：苯妥英钠、奥曲肽、萘夫西林、磺胺二甲嘧啶静脉注射剂（非口服剂）、抗结核药物、巴比妥类、卡马西平、奥卡西平、安乃近、甲氧苄啶等。
他克莫司（FK506）	①FK506为大环内酯类抗生素，与CsA相比，其有有效剂量小和对正在发生的排斥反应有效的优点。 ②不良反应与其血药浓度密切相关，大部分在停药或减量后均可缓解。神经毒性和消化道不良反应较明显，如头痛、失眠、无力、恶心、呕吐、腹泻等。常见还有高血压、白细胞增多等。其他包括肝肾功能损伤、高钾血症、低镁血症与及胰岛细胞毒性。	①避免与布洛芬、氨基苷类及其他肾毒性药物联用。 ②诱导或抑制CYP3A5的药物，可对FK506代谢有影响。可提高、降低FK506血药浓度的药物与CsA相类似。 ③口服抗凝药物、口服降糖药物可与FK506竞争血浆蛋白，使血药浓度升高。
硫唑嘌呤（AZA）	①AZA为嘌呤类抗代谢剂，其对初次免疫反应有很强的抑制作用，但对再次反应几乎无任何作用。 ②不良反应包括骨髓抑制如白细胞、血小板减少和贫血，胆汁淤积、肝功能损伤、皮疹，偶见肌萎缩。	①可减弱筒箭毒碱的神经肌肉阻滞作用。 ②可增强琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用。 ③别嘌醇、奥昔嘌醇、巯嘌呤可抑制AZA代谢，增加其疗效和毒性。
吗替麦考酚酯（MMF）	①MMF为几种青霉菌的发酵作用产物，霉酚酸（MPA）是MMF的活性成分。MMF无肝肾毒性、神经毒性，较适于肾功能不全者。 ②常见不良反应包括：消化道症状如恶心、呕吐、腹泻、便秘、胃肠道出血等，多为剂量依赖性，降低剂量多能缓解。机会性感染如尿路感染、巨细胞病毒及疱疹病毒感染等，会增加巨细胞病毒性肺炎的发生率；骨髓抑制，如外周血白细胞减少。	①与其他免疫抑制剂联用，可能会增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤（特别是皮肤癌）发生的风险。 ②与阿昔洛韦或更昔洛韦合用时，血药浓度均会升高。 ③MMF与抑酸剂、氢氧化镁、氢化铝同用时，会降低MMF的吸收。 ④与干扰肠肝循环的药物同用，会降低MMF的药效。
咪唑立宾（MZR）	①MZR是一种嘌呤类似物，与AZA或MPA类抗增殖类相比，骨髓抑制作用较轻，白细胞计数＜3×109/L者禁用。 ②常见不良反应为高尿酸血症，其他有血小板减少、红细胞减少、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等。 ③骨髓抑制者、术后伴有细菌或病毒感染者、有出血倾向者、肝肾功能不全者慎用。
来氟米特（LEF）	①LEF为人工合成的异噁唑衍生物类抗炎及免疫抑制剂。 ②不良反应较常见的有腹泻、瘙痒、ALT/AST升高、脱发、皮疹、白细胞下降等。孕妇和哺乳妇女禁用。	①考来烯胺、活性炭可抑制LEF在肠道的吸收，降低其血药浓度。 ②与其他肝肾毒性药物联用，可增加不良反应。
西罗莫司（SRL）	①SRL又称雷帕霉素，为大环内酯类抗生素。 ②不良反应最常见为高脂血症，其他有蛋白尿、间质性肺炎、骨髓抑制及切口愈合不良。	①他克莫司（FK506）可加重SRL的肾毒性。 ②苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、奈韦拉平、利福平可诱导肝药酶CYP3A4，降低SRL的血药浓度，进而降低疗效。 ③经肝药酶CYP3A4代谢，并抑制CYP3A4活性的药物，如环孢素、西咪替丁、西沙必利、克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑等，可抑制SRL的代谢，使其血药浓度增加，加重SRL所致的高脂血症、骨髓抑制。
糖皮质激素	①糖皮质激素是常用的免疫抑制剂，其可诱导IL-10等抗炎因子的合成；抑制促炎因子的合成；抑制单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞向炎症部位募集；诱导炎症细胞凋亡等。 ②不良反应为增加感染和恶性肿瘤的发生，增加病毒性肝炎和肝癌的复发率；易引起移植后糖尿病及代谢性骨病；可致伤口愈合延迟；长期使用可致白内障、高血压、肥胖、骨质疏松、消化道溃疡、儿童生长抑制、肾上腺皮质功能减退等。	①甲泼尼龙主要经CYP3A4酶代谢，CYP3A4酶抑制剂如大环内酯类、三唑类抗真菌药物可增加甲泼尼龙的血药浓度。 ②与非甾体类消炎药物（NSAIDs）合用时，消化道出血和溃疡的发生率增高。 ③与排钾利尿剂，如噻嗪类或袢类合用，可引起过度失钾。 ④口服避孕药物、利托那韦可升高糖皮质激素的血药浓度。 ⑤近期使用巴比妥类、卡马西平、苯妥英、扑米酮、利福平等药物，可能会降低全身性糖皮质激素的作用。

免疫抑制剂对代谢病的影响

代谢病包括糖尿病、高血压病、血脂异常、高尿酸血症及肥胖症等，可同时存在且相互影响，而具备糖尿病、高血压、血脂异常和肥胖症这4项中的3项及以上者可诊断为代谢综合征。

表2 免疫抑制剂对代谢病的影响

	糖尿病	高血压	血脂异常	高尿酸血症	肥胖症
环孢素	+	++	++	++	+
他克莫司	++	++	+	++	+
霉酚酸 （MPA）	-	-	-	-	-
mTORi	+	-	+++	-	-
糖皮质激素	+++	++	++	-	+

表3 免疫抑制剂对代谢病影响的机制

药物	对血糖、血压、血脂、血尿酸的影响机制
环孢素	①血糖：因钙神经蛋白/活化T细胞核因子通路可调节胰岛β细胞的生长和功能，CNI可引起血糖升高，可能致糖尿病。 ②血压：通过提高血管张力、激活血管紧张素-醛固酮系统、激活远端小管的钠-氯协同转运受体等，而升高血压。 ③血脂：可升高LDL、TC。其能降低胆汁酸合成，下调LDL受体功能，抑制胆固醇清除，诱导胆固醇合成，促进VLDL转变为LDL，与糖皮质激素合用时有额外的升高血脂作用。 ④血尿酸：环孢素有肾毒性，主要是因入球小动脉收缩引起缺血障碍，进而引起GFR降低，表现为尿酸排泄不良，也可促进尿酸再吸收。
他克莫司	①血糖：因钙神经蛋白/活化T细胞核因子通路可调节胰岛β细胞的生长和功能，CNI可引起血糖升高，可能致糖尿病。FK506的效应比环孢素更强。 ②血压：通过提高血管张力、激活血管紧张素-醛固酮系统、激活远端小管的钠-氯协同转运受体等，而升高血压。 ③血脂：轻度升高LDL、TC。升血脂效果较弱。 ④血尿酸：FK506有肾毒性，通过肾血管障碍机制如血管收缩、内皮素-1释放增加、一氧化氮（NO）生成降低等，升高血尿酸。
mTORi	①血糖：mTOR抑制剂影响胰岛素信号传导途经，加重胰岛素抵抗，且有抗增殖作用，可抑制β细胞增殖，促进β细胞凋亡，从而致血糖升高。 ②血压：mTORi的致高血压效应较弱。西罗莫司致血压升高与代谢异常、致蛋白尿、增加额外的心血管事件（CVE）风险等有关。其升压作用较弱。 ③血脂：可升高TC、TG。西罗莫司可增加肝脏脂质合成，降低脂质清除，抑制胰岛素和胰岛素样生长因子通路。
糖皮质激素	①血糖：糖皮质激素通过刺激胰高血糖素分泌，增加肝糖输出，并增加胰岛素抵抗，且抑制胰岛素分泌，同时可诱导胰岛细胞凋亡，进而致血糖升高。 ②血压：通过增加交感神经兴奋性、增加血管张力、增加盐皮质激素活性等，而升高血压。 ③血脂：可升高VLDL、TC、TG，降低HDL。与加速脂肪分解、抑制脂肪合成，升高血糖、促进糖代谢转向脂肪代谢，诱导胰岛素抵抗，产生代谢综合征，长期使用与累积效应有关。
硫唑嘌呤（AZA）	①血糖：AZA升高血糖效应相对较低。 ②血尿酸：AZA在体内分解为6-巯基嘌呤（6-MP），渗入DNA内引起细胞障碍，释放氮化合物尿酸至血液中，致血尿酸升高。
咪唑立宾（MZR）	可引起高尿酸血症，与MZR影响嘌呤代谢有关。
霉酚酸（MPA）类	血糖：升高血糖效应相对较低。

参考文献：

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本文首发：医学界内分泌频道

本文作者：高丽丽

本文审核：主治医师 徐乃佳

本位编辑：罗千惠