糖尿病肾病（糖尿病肾脏疾病，DKD）是由糖尿病所致的慢性肾脏疾病（CKD），主要包括肾小球滤过率（GFR）低于60ml·min-1·1.73m-2和/或尿白蛋白/肌酐比值（UACR）高于30mg/g持续超过3个月，以持续性白蛋白尿和/或GFR进行性下降为主要特征，病变可累及全肾（包括肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等），可进展至终末期肾病（ESRD）。DKD的危险因素包括性别、高龄、种族、长病程、高盐饮食、高血糖、血脂异常、高血压、肥胖（尤其是腹型肥胖）、急性肾损伤、蛋白摄人过多、肾毒性药物等。糖尿病肾病的治疗包括控制血糖与血压等，当使用降糖药物如二甲双胍、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，或降压药物血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、利尿剂时，需注意些什么？CKD作为急性肾损伤的独立危险因素，影响肾血流动力学的药物如ACEI、ARB、利尿剂，或放射造影剂、非甾体类抗炎药物（NSAIDs）等可能诱发急性肾损伤。二甲双胍是2型糖尿病控制血糖的一线药物，其主要以原形经肾小管从尿中排泄，不会对肾功能有影响，也并非肾毒性药物，且有可能有肾脏保护作用，与碘造影剂也无相互作用。但二甲双胍在肾功能不全者中的肾脏清除率下降，清除半衰期延长，使二甲双胍的血药浓度增加，乳酸性酸中毒风险增加，且碘化造影剂可能对二甲双胍的肾脏排泄有一定影响，如向血管内注射含碘对比剂或碘化造影剂可能诱发急性肾损害或致肾功能衰竭，一旦发生造影剂肾病（CIN）/造影后急性肾损伤（PC-AKI），将会引起二甲双胍的累积和潜在的乳酸酸中毒风险，进一步加重肾脏损害。二甲双胍eGFR≥60ml·min-1·1.73m-2无需调剂量，eGFR为45-59ml·min-1·1.73m-2需调剂量，eGFR＜45ml·min-1·1.73m-2禁用。
但2015年ADA/EASD声明，建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全2型糖尿病者的限制，仅在eGFR<30ml·min-1·1.73m-2者中禁用。
2016年ADA糖尿病指南指出，已有累积观察性数据显示，二甲双胍可用于eGFR 30-45 ml·min-1·1.73m-2者，但应减少药物剂量，并停用治疗恶心、呕吐及脱水的药物。
2018年ADA指南对二甲双胍在肾功能不全者的使用中认为，二甲双胍用于eGFR＞45ml·min-1·1.73m-2者无需调剂量，eGFR为30-45ml·min-1·1.73m-2需评价风险与收益，禁用于eGFR＜30ml·min-1·1.73m-2者。
《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》（2019年）中指出，美国/欧洲糖尿病学会联合建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全2型糖尿病者的限制，仅在eGFR<30ml·min-1·1.73m-2者中禁用，eGFR在30-45ml·min-1·1.73m-2者依然安全，但应减少药物剂量。
碘化造影剂或全身麻醉术可能对二甲双胍的肾脏排泄有一定影响，且DKD者是CIN的高危人群，CIN（造影剂肾病）即注射碘造影剂后72h内，血肌酐水平升高44.2μmol/L以上或较基础值升高25%。 | |
| 对eGFR>60ml·min-1·1.73m-2的糖尿病者，造影或全身麻醉术前不必停用二甲双胍。对eGFR在45-60ml·min-1·1.73m-2DKD者，使用造影剂前或全身麻醉术前48h应暂时停用二甲双胍，完成至少48h后复查肾功能无恶化可继续用药。 |
| 《2018年欧洲泌尿生殖放射学会造影后急性肾损伤防治指南的解读》（2019年） | 存在造影剂后急性肾损伤（PC-AKI）风险者使用二甲双胍的建议：①eGFR≥30ml·min-1·1.73m-2及没有急性肾损伤者，碘造影剂静脉给药或动脉给药（二级肾脏暴露），可继续照常使用二甲双胍。（FDA的建议是：eGFR＜60ml·min-1·1.73m-2就应当停用二甲双胍。）②以下3种情况需在使用造影剂时停用二甲双胍：IeGFR＜30ml·min-1·1.73m-2者接受碘造影剂静脉给药或动脉给药（二级肾脏暴露）；II接受碘造影剂动脉给药（一级肾脏暴露）的所有患者；III存在急性肾损伤的所有患者，从使用造影剂时停用二甲双胍，造影后48h检测eGFR，若肾功能没有明显变化就可重新开始服用二甲双胍。注：动脉给药（二级肾脏暴露），造影剂经导管到达右心和肺动脉或经导管直接到达颈动脉、锁骨下动脉、肱动脉、冠状动脉、肠系膜上动脉或到达肾脏水平以下腹主动脉、髂动脉、股动脉和小腿的动脉；动脉给药（一级肾脏暴露），包括将造影剂经导管直接注射到达左心、胸主动脉、肾脏水平以上腹主动脉或肾动脉，此时未经稀释的造影剂直接到达肾动脉。一般认为造影剂动脉给药（一级肾脏暴露）发生PC-AKI的风险明显高于静脉给药，而造影剂动脉给药（二级肾脏暴露）发生PC-AKI的风险认为与静脉给药基本相当。 |
| 肾功能正常和肾功能轻度不全[估算肾小球滤过率eGFR>60ml·min-1·1.73m-2者，在接受含碘对比剂检查当天暂时停用二甲双胍即可。对eGFR 45-60ml·min-1·1.73m-2中度肾功能不全者，在静脉注射碘化造影剂前48h停用二甲双胍。已接受含碘对比剂检查者，建议在造影完成至少48h后检测肾功能情况，若无恶化即可恢复二甲双胍应用。 |
| ①eGFR＞60ml·min-1·1.73m-2者，在检查前或检查时必须停服二甲双胍，检查完成至少48h后且仅在再次检查肾功能无恶化的情况下才可恢复服用。②中度肾功能不全eGFR为45-59ml·min-1·1.73m-2者，在注射碘化造影剂及全身麻醉术前48h必须停服二甲双胍，检查完成至少48h后且仅在再次检查肾功能无恶化的情况下才可恢复服用。 |
| 《中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识（2018年版）》 | 影像学检查使用碘化造影剂时，一般情况尚好和涉及中小手术者，仅需在造影当天停用二甲双胍即可。大手术、有心肾功能不全者需在造影前48h停用二甲双胍。造影结束后48h，复查肝肾功能正常可继续服用二甲双胍，此间需多饮水促进造影剂排出。 |
| 《脑血管造影术操作规范中国专家共识》（2018年） | 目前美国放射学会、欧洲泌尿生殖放射学会均建议肾功能正常者造影前不必停用二甲双胍。结合我国的相关共识，我们建议：对肾功能正常者，造影前不需停用二甲双胍，但使用造影剂后应在医生的指导下停用二甲双胍2-3d，复查肾功能正常后可继续用药；对肾功能异常者，使用造影剂前2d暂时停用二甲双胍，之后还需停药2-3d，复查肾功能正常后可继续用药。 |
| 肾功能正常的糖尿病者，造影前不必停用二甲双胍，但使用造影剂后应在医生的指导下停用48-72h，复查肾功能正常后可继续用药。肾功能异常者，使用造影剂及全身麻醉术前48h应暂时停用二甲双胍，之后还需停药48-72h，复查肾功能结果正常后可继续用药。 |
SGLT-2抑制剂通过增加尿液排泄葡萄糖来降糖，其降糖效果取决于肾功能，降糖作用随肾功能减退而下降，直至无明显疗效，还可降压、减重、降低尿酸等，并有肾脏保护作用。2018年美国和欧洲糖尿病学会关于2型糖尿病高血糖管理的共识推荐：合并CKD的2型糖尿病者，使用二甲双胍后血糖不达标，且eGFR在合适水平，可优选SGLT2抑制剂；若SGLT2抑制剂不耐受或有禁忌，宜选择胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。《糖尿病肾病多学科诊治与管理专家共识》（2020年）中指出，降糖药物优选有肾脏保护作用的SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂。SGLT-2抑制剂与急性肾损伤的发生风险增加有关，当其与利尿剂和（或）血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）联用时应谨慎。RAAS抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）是目前广泛用于DKD治疗的降压药物，可降压、保护心血管及改善糖代谢，并有效减少尿白蛋白排泄量，延缓肾脏病变的进展。《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》（2019年）中指出，糖尿病伴高血压且UACR>300mg/g或eGFR<60ml·min-1·1.73m-2者，强烈推荐ACEI或ARB，可减少心血管事件，且延缓肾病进展，包括ESRD的发生。糖尿病伴高血压且UACR 30-300mg/g者，推荐首选ACEI或ARB，可延缓蛋白尿进展和减少心血管事件，但减少ESRD风险的证据不足。糖尿病不伴高血压但UACR≥30mg/g者，ACEI或ARB可延缓蛋白尿进展，但尚无证据显示ACEI/ARB可带来肾脏终点事件如ESRD获益，糖尿病不伴高血压、无白蛋白尿且eGFR正常者，不推荐使用ACEI或ARB进行DKD的一级预防。RAAS抑制剂如ACEI、ARB可影响肾血流动力学，可能诱发急性肾损伤。另外，不推荐ACEI和ARB联用，两者联用可能对降低尿蛋白更有效，但致高血钾和急性肾衰竭等事件发生率增加，尤其是在老年糖尿病肾病者或肾功能已经受损者。ACEI用药最初2个月可增加尿素氮或肌酐水平，升幅＜30%为预期反应，可继续治疗；升幅＞30%-50%为异常反应，提示肾缺血，应停药。急性肾功能衰竭多发生于心力衰竭者过度利尿、血容量低下、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、孤立肾而肾动脉狭窄及移植肾等。肾功能异常者使用ACEI，宜选择经肝肾双通道排泄的ACEI如福辛普利、群多普利。慎用于肌酐>265μmol/L者；禁用于双侧肾动脉狭窄者，可因急性肾缺血肾小球灌注压不足而引起急性肾损伤。肾缺血被纠正且肌酐恢复正常，可再用ACEI，否则不宜再用。老年心力衰竭者及原有肾脏损害者特别需要加强监测，及时做减量甚或停药。ARB扩张肾小球出球小动脉作用强于扩张肾小球入球小动脉，使肾小球滤过压、肾小球滤过率（GFR）下降。肾功能减退，血肌酐和血钾水平升高，血肌酐水平≥265μmol/L者慎用ARB，双侧肾动脉狭窄者禁用。单侧肾动脉狭窄者使用ARB应注意患侧及健侧肾功能变化。此外，NSAIDs可能引起急性肾损伤，使用RAAS抑制剂者谨慎联用NSAIDs。对eGFR<30ml·min-1·1.73m-2者，尽量避免使用NSAIDs；在eGFR<60ml·min-1·1.73m-2者使用NSAIDs时需减量。
利尿剂主要通过利钠排尿、降低容量负荷而降压，但其可影响肾血流动力学，可能诱发急性肾损伤。氢氯噻嗪在中重度肾功能损害者的效果较差，eGFR<30ml·min-1·1.73m-2的DKD者慎用；血肌酐水平＞265μmol/L或eGFR＜30ml·min-1·1.73m-2，宜选用袢利尿剂。《高血压合理用药指南（第2版）》中指出，既往认为CKD4期（GFR＜30ml/min）开始应用噻嗪类利尿剂效果可能不理想，而推荐用袢利尿剂（如呋塞米）代替。新的观点认为即使已经达到CKD4期，为达到降压目的依然可使用噻嗪类利尿剂。参考文献：
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本文首发丨医学界内分泌频道
本文作者丨高丽丽
审核 | 主治医师 徐乃佳
责任编辑丨罗千惠
文末调研
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