全球首例治疗COVID-19临床实验研究公布，抗艾滋病药物克力芝收效甚微

北京时间3月19日，世界权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表中国团队关于抗艾滋药物洛匹那韦 / 利托那韦治疗重症新冠病毒病（COVID-19）的临床实验结果。研究称，与常规支持治疗相比，洛匹那韦 / 利托那韦在对于新冠重症患者治疗中收效甚微，并未出现临床状况改善或死亡率降低。

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这是新冠病毒疫情暴发以来，世界顶级医学杂志首次发表治疗COVID-19的临床试验结果，也是在包括SARS在内的近20年新发传染病疫情期间发表的屈指可数的药物临床试验结果。同期配发的NEJM社论称赞该临床试验为英勇之举。

该项研究的通讯作者为中日友好医院副院长、呼吸与危重症医学科主任曹彬，武汉市金银潭医院院长张定宇，中国工程院副院长、中国医学科学院北京协和医院院长、国家呼吸疾病临床医学研究中心主任王辰。另一项名为瑞德西韦的治疗COVID-19的潜在药物的临床研究也由曹彬、王辰领衔。（点击查看相关报道）

洛匹那韦 / 利托那韦商品名克力芝，属于 HIV - 蛋白酶抑制剂。从1月23日中国国家卫健委办法的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》（试行第三版），就将克力芝纳入国家推荐的药物中。该药在新冠肺炎治疗上的效果以及安全性方面一直颇具争议。

图片来源自国家卫健康委文件

该研究在199例确诊重症患者中展开，是一项遵守随机、对照、开放标签的严格临床科学试验。其中，99例被随机分配至洛匹那韦-利托那韦组，100例被随机分配至常规治疗组。分别接受常规治疗联合14日的每日两次洛匹那韦-利托那韦（分别为400mg和100mg）治疗或者单独常规治疗。

主要判断的依据是至临床状况改善的时间，其定义为从随机分组至7分等级量表评分改善2分或者出院（以先发生的一项为准）的时间，以先发生的一项为准。

研究团队介绍：临床状况改善终点的判定曾被用于流感研究中，也是WHO研发蓝图（R&D Blueprint）专家组推荐的标准。等级量表在之前已被用作重症流感住院患者临床试验的终点。

7分等级量表包括以下等级：

• 1. 未住院，且可继续从事日常活动；

• 2. 未住院，但无法继续从事日常活动；

• 3. 住院治疗，不需要吸氧；

• 4. 住院治疗，需要吸氧；

• 5. 住院治疗，需要经鼻高流量氧疗、无创机械通气或这两者；

• 6. 住院治疗，需要ECMO、有创机械通气或这两者均需要；

• 7. 死亡。

其他临床结局包括在第7日和第14日时采用7分等级量表评估的临床状况、28日死亡率、机械通气持续时间、生存者的住院时长以及从治疗开始至死亡的时间（天数）。

病毒学指标包括随时间推移，检出病毒RNA的患者比例以及病毒RNA滴度曲线下面积（AUC）测定值。

安全性结局包括治疗期间发生的不良事件、严重不良事件和提前停止治疗。不良事件根据美国国立癌症研究所《不良事件通用术语标准》（National Cancer Institute Common Terminology Criteria forAdverse Events）4.0版进行分级。

很遗憾的是，研究显示，洛匹那韦 / 利托那韦收益甚微。

• 临床状况改善的时间方面，洛匹那韦-利托那韦治疗与常规治疗无差异。
  洛匹那韦-利托那韦组和常规治疗组的28日死亡率相似（19.2%vs.25.0%；差异，-5.8个百分点；95% CI，-17.3~5.7）。
  两组在各时间点可检出病毒RNA的患者百分比相似。

• 在改良意向治疗分析中，与常规治疗相比，洛匹那韦-利托那韦治疗使至临床状况改善的中位时间提前了1天（风险比，1.39；95% CI，1.00~1.91）。
• 洛匹那韦-利托那韦组的胃肠道不良事件发生率较高，但常规治疗组的严重不良事件发生率较高。13例患者（13.8%）因不良事件提前停止洛匹那韦-利托那韦治疗。

图：意向治疗人群中至临床状况改善的时间。

研究团队也指出了本试验有几项局限性。其中尤其重要的是本试验未采用盲法，因此知晓分组情况可能影响了临床决策，进而可能影响了7分等级量表的使用。研究团队指出将继续随访这些患者，评估其远期预后。两组患者的基线特征基本平衡，但洛匹那韦-利托那韦组的咽喉部病毒载量略高，因此该组的病毒复制可能较多。

研究团队指出，虽然洛匹那韦-利托那韦未能显著加速临床状况的改善，未能降低死亡率，也未能减少咽喉部检出的病毒RNA。但这些早期数据将为未来开展研究评估该方案和其他药物对新冠病毒感染的疗效提供指导。SARS治疗中曾将洛匹那韦-利托那韦与其他抗病毒药联用，目前也正在MERS-CoV中研究联合用药，而在COVID-19治疗中将洛匹那韦-利托那韦与其他抗病毒药联用可否增强抗病毒效果，改善患者临床结局仍有待确定。

在随论文配发的编辑评论指出：

为什么洛匹那韦-利托那韦没有显示更有效，可能有两个主要原因：

1、作者选择了一个特别具有挑战性的人群。

由于参与研究的患者都是危重病患，已经有相当大的组织损伤（对照组肺功能受损，死亡率为25%）。即使是高活性的抗菌药物对晚期细菌性肺炎的疗效也有限。

2、洛匹那韦并不是治疗SARS-CoV-2的针对性药物。与使用洛匹那韦-利托那韦治疗的患者的血清水平相比，抑制病毒复制所需的药物浓度相对较高。目前对抑制SARS-CoV-2复制说需的药物浓度知之甚少。

编辑评论同时提出：试验是在病毒被确诊后几天内开始的，而且感染测试的开发和部署非常迅速，这意味着测试特征尚未完全确定。值得注意的是，35%的通过鼻咽拭子检测出SARS-CoV-2阳性的患者在第一天通过口咽拭子检测时呈阴性。这是由于评估地点、患病时间、测试特征的不同，还是仅仅是疾病的自然演变？此外，42%的患者在第28天病毒载量呈阳性，但当时的定量数据显示，病毒载量很低，可能接近检测阈值。由于该检测检测到核酸，阳性结果并不一定表明感染病毒的产生。这些数据表明，评估从严重疾病中恢复后的传播能力将是帮助控制传播的优先事项。

评论指出，尽管洛匹那韦-利托那韦对Covid-19患者的疗效似乎不高，但这项研究有许多重要的收获。调查人员适当地确定了速度的优先顺序，设计了一个能够迅速得出答案的试验。很明显，快速启动的高质量随机临床试验在流行病情况下也是可能的。随着危险的冠状病毒爆发的继续，这些试验的结果，无论是令人信服的阳性结果还是令人信服的阴性结果，都将成为临床治疗的中心。

论文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282?query=featured_home

评论链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2005477