7000取1，这点小动作，还能让抗生素成功偷袭癌细胞？
昨日，来自伊利诺伊大学芝加哥分校（University of Illinois Chicago）发布的一项研究显示，理论上，用于治疗普通细菌感染的抗生素，如肺炎和鼻窦炎，也可能用于治疗某些人类疾病，如癌症。这项研究被刊登在了Nature Communications上。
尽管此前就有研究表明，癌细胞中的线粒体异常活跃，而抗生素能够对线粒体产生抑制作用，但本次的研究并非基于此，而是从抗生素对细胞蛋白质表达的影响上，找到了略有些“曲线救国”的治疗关键。在抗生素耐药性不断攀升的今天，这项研究或许能为抗生素的用途开辟一条新路径。
曲线救国，抗生素的新用途
众所周知，抗生素常用于治疗细菌感染，如肺炎、肺结核、炭疽等。抗生素通过选择性地作用于细菌的DNA、RNA和蛋白质合成系统的特定环节，从而能达到干扰细胞代谢的作用，从而阻碍细菌的生命活动，甚至让其死亡。
“干扰蛋白质的合成”是抗生素的四种抗菌机制之一*，会影响细菌核糖体，令其无法合成生存必须的酶等蛋白质。而人类疾病中，有很多是由于细胞生产了“坏”蛋白质造成的，如某些癌症和神经衰退性疾病。如果能利用那些易得的抗生素，抑制这些有害蛋白质的合成，不失为一种物美价廉的方法。
抗生素 图 | 摄图网
然而，细菌的细胞是不具备“成型的细胞核”的原核细胞，而人类体内的细胞是真核细胞，因此，在蛋白质合成功能上，两者参与DNA转录与复制的核糖体并不相同。
如果能对核糖体进行改造，那么，抗生素也能对真核细胞的蛋白质合成产生影响。基于这个思路，伊利诺伊大学芝加哥分校的研究团队开始了相关研究。
*注：抗生素的四种主要抗菌机制：抑制细菌细胞壁的合成、与细胞膜相互作用、干扰蛋白质的合成以及抑制核酸的转录和复制。
偷梁换柱，核糖体的小改造
研究团队选择了几种常用于治疗呼吸道和软组织感染的大环内酯类抗生素，并挑选了酵母菌作为试验对象。
酵母菌很特别，虽然名字里有个“菌”，但它也是真核细胞，且与人类细胞相似。而大环内酯类抗生素仅能作用于原核细胞中的核糖体并干扰其蛋白质的合成，对真核细胞没有影响。
面包酵母 图 | 千图网
“我们改造了酵母的核糖体，使其更像细菌里的核糖体。”研究人员说。酵母核糖体RNA里有7000多个核苷酸，而他们利用生物化学和精细遗传学技术，仅改变了其中1个核苷酸，就能让大环内酯类抗生素对酵母核糖体生效。
随后，他们通过基因组分析和高分辨率结构分析，获悉了在大环内酯类抗生素的影响下酵母菌蛋白质的合成情况。他们发现，通过蛋白质的特定基因特征，大环内酯可以控制核糖体对某些蛋白质的合成。“这从理论上表明，抗生素可以用来选择性地抑制人类细胞中的蛋白质合成，并用于治疗由‘坏’蛋白质引起的人类疾病。”
一种抗生素（绿色）与酵母核糖体（灰色）结合，可以合成一些蛋白质（橙色、紫色和蓝色表示），但不能合成某些其它蛋白质（深绿色）。酵母与人类细胞相似。
图 | Maxim Svetlov/UIC
他们还认为，大环内酯能识别出那些被认为“不能被药物靶向”的蛋白质。例如核糖体蛋白uL6（基因 RPL9）、eL15（RPL15）和eL39（RPL39），当它们的表达上调时，往往意味着肿瘤正在进一步生长或转移。他们酵母菌的研究和分析表明，上述蛋白质mRNA序列（ORF）内，大环内酯能强力作用于一些位点，让整个蛋白的表达停滞；而这些序列在人类的相应DNA里是高度保守、不便轻易被靶向的。因此，大环内酯类的衍生物能够从核糖体的角度，选择性地抑制这类以及更多肿瘤蛋白的表达，可为新的癌症治疗方法提供参考。
研究人员表示，通过这项研究，可以进一步寻找只作用于原核细胞的抗生素（对人体更加安全），并对它们进行优化，以便只抑制那些对人体有害的蛋白质的生成。
编译 冬青子
排版 杨 周
责任编辑 羽 华
参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/s41467-021-23068-1
2.https://today.uic.edu/can-antibiotics-treat-human-diseases-in-addition-to-bacterial-infections
3.https://m.ebiotrade.com/newsf/2013-7/201375154328895.htm
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