【NEJM】连发两文找原因；罕见血栓不仅发生在阿斯利康疫苗，强生疫苗也有报道了。惊问：其他疫苗呢？！

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关键词：COVID-19；疫苗；副作用

目前全球最大的事情，就是新冠疫苗的接种。

但对于这一批速成疫苗，人们心里也一直有一个挥之不去的阴影：疫苗的安全性。

在整个研发过程中频频出现低级错误的阿斯利康疫苗，最近被欧盟国家广泛停用，原因是阿斯利康的AZD1222与接种后血栓形成有关联。

我们从最开始就关注着血栓形成这个严重的不良反应，主要是因为：

1，这个血栓形成非同一般。

因为出现血栓的疫苗接种者同时出现了血小板降低。医生都知道，血小板是促进血栓形成的关键，血小板低的时候不容易发生血栓形成。临床中出现DIC（弥散性血管内凝血）时才会出现这阵子情况，血小板低是因为被大量消耗；而DIC是临床中非常危重的情况。

同时，血栓出现的部位也很罕见，主要出现在脑静脉窦血栓形成和肠静脉血栓形成，而不是常见的下肢静脉血栓形成。

2，其他疫苗是否有类似副作用，尤其是其他腺病毒载体疫苗。

2021年4月9日，最知名医学期刊新英格兰医学杂志（NEJM）连发两篇重磅文章，对阿斯利康疫苗接种后血栓形成进行了讨论，并立即引起了巨大社会反响。

文章报道了接种阿斯利康COVID-19 ChAd载体疫苗AZD1222后引起的血栓形成性血小板减少，这两篇文章首次报道了这一血栓形成的机制。

与此同时，著名医药新闻网站FiercePharma报道了强生公司的Ad26载体疫苗也可能与4个罕见血栓病例的发生具有关联。

阿斯利康疫苗和强生疫苗都使用了腺病毒载体。

我们首先看第一篇文章，

奥斯陆大学报道了13万接种者中的5名在接种COVID-19疫苗AZD1222后7-10天出现的血栓形成情况。（发生率为1/2.6万人；对比，之前英国报道发生率为1/60万）

这些患者为32-45岁医务人员，在接种疫苗后出现了血小板因子4-阴离子复合物（PF4-polyanion）的抗体，这一现象一般发生于注射肝素，但这些患者并没有接受过肝素治疗。

这表明这个载体疫苗可能引起十分罕见的特殊自身抗体产生和血栓发生。

第二篇论文，

德国联邦疫苗与生物医学研究所在NEJM报道了11名接种AZD1222的接种者，平均36岁。在患者接种疫苗后5-16天，在发生一种或多种血栓事件的患者中。

9例发生脑静脉血栓，3例发生内脏静脉血栓，3例发生肺栓塞，4例发生其他血栓。

这些患者中有6人死亡，5例患者弥散性血管内凝血DIC。

在随后追踪的28名患者中，均出现了PF4–heparin抗体阳性。研究发现高水平的肝素，阻断Fc受体的单抗和免疫球蛋白（每毫升10 mg）会抑制疫苗接种引起的血小板活化。

对2位患者进行的PF4或PF4-肝素亲和力纯化抗体的进一步研究证实了患者体内发生了PF4依赖性血小板活化。

腺病毒载体是血栓形成的原罪吗？

我曾经参与研究过PF4在HIV感染中的作用，我觉得腺病毒载体的这个“潜在”激活PF4的作用十分重要，当然，目前还缺乏确切证据；但到底是疫苗接种直接引发PF4自身抗体，还是疫苗接种后的炎症反应间接引起了针对PF4的抗体反应，非常值得进一步研究。

病毒载体作为疫苗载体有可能有一些需要注意的事项，比如我最近提过的RhCMV疫苗载体的蛋白Rh67可以被极为罕见的MHC-E提呈给CD8细胞，这些病毒载体的特殊蛋白可能具有有益或无益甚至有害的未知功能。

但另一方面，这些潜在的未知功能引发的临床副作用可能十分罕见，不在极大规模接种的情况下是难以发现的。

写到这，不由自主想起还有另外两个腺病毒载体疫苗，一个由俄罗斯研发的Gam-Covid-Vac Lyo疫苗、另外一个是由中国研发的Ad5-nCoV。目前尚未有这方面报道。

尽管报道的阿斯利康疫苗相关血栓形成事件越来越多，但英国和欧盟的药品监督部门仍坚持：相对于这种罕见的副作用，接种疫苗获益更多。世界卫生组织同意该观点。

不过，美国则把阿斯利康疫苗的生产改成了强生疫苗。

也突然想起了非洲兄弟，他们上周刚刚因为阿斯利康疫苗有血栓形成的副作用，而取消了已经可得的阿斯利康疫苗合同，改为预定强生疫苗，但后者需要排到第三季度才能得。

千算万算，都是没有想到，强生疫苗也有这种罕见副作用。

不管怎么样，目前的研究已经找到了腺病毒载体的这个“潜在”激活PF4的线索，也由此正在寻找处理对策。

期待医生科学家们能够尽快找到真正的根源及有效的预防/治疗手段。

针对疫苗相关血栓形成的研究还在进行中，但这一事件时刻提醒我们：

1，对于药品/疫苗研发过程中的公开、透明是多么重要；

2，科学家要保持独立的质疑精神；

3，临床实践中更多是采用“最不差的手段”，应用的处理都是各种因素下的无奈妥协。因为，真的是没有完美的药品/疫苗。

参考文献：

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2104882?articleTools=true

https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2104840?articleTools=true

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本期编辑：Henry，微信号healsan。

解析团队简介：

Hanson临床科研团队，由6位在美国的医生及医学科学家组成；其中3位在国内时主持过国自然基金，目前在美国主要从事新药研发和临床科研。

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