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「减肥神药」的跟随者们,难享这泼天的富贵 |医氪

海若镜 杨轩 36氪Pro 2024-01-21

在司美格鲁肽品牌深入人心、替尔泊肽获批不远的激烈竞争下,谁有可能向“神药”发起挑战?


文|海若镜编辑|杨轩

封面来源|作者拍摄

有一段时间,打开公司的冰箱,冯琳就能看到好几个装着司美格鲁肽的小袋子,各个袋子上写着对应同事的名字。在这家生命科学创业公司里,打针减肥一度风靡,从CEO、联合创始人到执行人员,纷纷试水。冯琳注射司美格鲁肽后,瘦了十几斤。不过,这款“神药”并非对谁都管用,“CEO体重180斤,打了针,却丝毫没有效果。”而另一位博瑞医药的董事长在表示注射自家研发的多肽降糖药、减重30斤后,股价接连拉升,直至证件会发布信批警示函。司美格鲁肽和其身后的降糖、减重赛道,是这个秋冬最受关注的医药话题。2023年前三季度,司美格鲁肽就为诺和诺德贡献了142亿美元收入,有望冲击年度“药王”。泼天的富贵在前,刺激着GLP-1(一种肠道分泌的、可刺激胰岛素分泌的物质)受体激动剂成为“当红炸子鸡”,“GLP-1之于生物医药,就像chatGPT之于人工智能”。一时间,相关创新药、仿制药及上游原料药深受市场关注,A股相关概念股也几度拉升。11月8日,礼来宣布替尔泊肽获FDA批准,用于慢性体重管理,该消息直接将巨头股价拉高3.2%;替尔泊肽曾与司美格鲁肽的“头对头”临床试验中,显示出更优的减重效果。另外,礼来公告称替尔泊肽减肥针的定价比司美格鲁肽低了20%,可谓是率先启动了“价格战”。据辉瑞预计,到2030年,美国GLP-1药物用于糖尿病的市场规模将达350-400亿美元,用于减重的规模将达500-550亿美元。考虑GLP-1药物的多适应症拓展,市场潜力有望持续释放。

那么,以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂,如何在一项项临床研究中成为“神药”?作为新型减肥药,凭一己之力冲击美国食品股、商超股的司美格鲁肽,存在哪些潜在副作用?国内GLP-1靶点赛道烽烟四起,在司美格鲁肽品牌深入人心、替尔泊肽获批不远的激烈竞争下,谁有可能向“神药”发起挑战?

起源于蜥蜴毒液的降糖神药,解锁N个适应症科学家们对GLP-1靶点的研究由来已久,但真正成药却是源自吉拉毒蜥分泌的毒液。在这种毒液中,科学家们发现了一种由39个氨基酸组成的多肽,它的形状和GLP-1非常相似,但GLP-1在血液中分分钟就会被降解,但这个多肽却能持续超过2小时。随后Amylin公司获得授权,合成了这款编号为Exendin-4的多肽,并一路将其开发至上市,用于治疗2型糖尿病。这就是全球首款GLP-1药物,艾塞那肽。对于GLP-1注射药而言,半衰期的长短决定着患者多久用药一次,艾塞那肽、利拉鲁肽等治疗糖尿病需要每日注射,对患者依从性要求很高。于是,更加长效、只用每周注射一次的司美格鲁肽应运而生。在研发利拉鲁肽、司美格鲁肽的过程中,诺和诺德发现这些降糖药不仅能够增加胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌从而降低血糖;还有降低食欲的“副作用”。实验中,司美格鲁肽被证明可以减少35%的食物摄入量,诺和诺德首席科学顾问推测:可能是因为司美的化学结构,使其更容易进入大脑与饱腹信号相关的区域。简单理解,就是通过药物实现中枢性食欲抑制,让人日常“不饿、不馋”,减少热量摄入来减肥。为验证司美格鲁肽的减重功效,诺和诺德IIIa期临床研究在全球招募了大约4500例超重或肥胖成人患者,开展了4项试验。这一大样本临床研究显示,司美格鲁肽2.4mg剂量治疗治疗68周,可使非糖尿病受试者体重降低15%-18%。也就是说,200斤的胖子足疗程用药后,可能减重30斤以上。2021年FDA批准司美格鲁肽Wegovy用于慢性体重管理,设定适应人群是肥胖或超重者。但这一设定,并不能阻碍BMI在正常范围的爱美人士使用这款减肥药。在中国,尽管司美格鲁肽尚未获批用于减重,且诺和诺德严格限制处方适应症,但据一位GLP-1销售专家反馈:“国内GLP-1(司美格鲁肽)市场中,60%的药品销售流向减重患者,仅40%用于糖尿病患者。”过去一年多,成为“减肥神药”后的司美格鲁肽时常卖断货,糖尿病患者反而无药可用。2023年6月,司美格鲁肽用于减重适应症的上市申请获得中国药监局受理。不久后,减肥人群或将能“光明正大”地用上这一神药。当然,前提是诺和诺德能够足量供应。之所以被捧成“神药”,是因为除了减肥、糖尿病,司美格鲁肽的潜力已经拓展到了非酒精性脂肪肝(NASH)、慢性肾炎、阿尔兹海默症、心血管疾病预防等众多适应症。11月11日,诺和诺德发布包含17600名被试的临床三期数据,展示司美格鲁肽2.4mg剂量对于“心血管获益、疾病风险”的功效,将之再次推向“神坛”。这样的消息,近期频频在医药人的朋友圈刷屏。10月中旬,诺和诺德宣布提前终止司美格鲁肽治疗慢性肾病的三期临床试验,原因竟是疗效优异,中期分析即显示该试验取得成功。这一临床三期研究入组了28个国家的3534例肾病患者,显示注射12个月后,在五个主要终点方面,初步确定了司美格鲁肽预防肾功能损害进展、降低死亡风险的临床益处。作为一种代谢综合症,非酒精性脂肪肝炎是近年来新药研发的热点,但因为发病机制复杂、作用靶点众多,一直没有疗效显著的药品上市。早在2016年,诺和诺德就开始了司美格鲁肽针对NASH的临床试验,现在已经处于临床三期。临床二期数据显示:最高剂量治疗组66.7%的NASH患者症状得到消除,这也让司美格鲁肽用于NASH治疗成为很多临床医生的期待。与NASH相似,阿尔兹海默症(AD)也是难以攻破的世纪难题。正因为大脑中的GLP-1受体激动剂能够增加细胞增殖和生长,预防兴奋性毒性细胞死亡和细胞凋亡;所以GLP-1成为开发神经退行性疾病候选药物的有效靶点。尽管司美格鲁肽针对AD的大型三期临床试验尚未揭盲,但在三项以心血管事件为终点的大型随机对照试验中,与安慰剂相比,GLP-1药物显著降低了2型糖尿病患者发生痴呆的风险,降幅达到53%。若司美格鲁肽能够有效减缓AD认知下降,其将坐稳“药王”宝座。

如今,司美格鲁肽在中国开展的临床三期试验,就已覆盖了6个适应症,不时传来的好消息,让市场接连感叹:“万能神药又开一扇窗。”那么,这款处方药,真的可以无所顾忌地使用吗?

万能神药不可忽视的副作用“是药三分毒”,这句俗语在“神药”司美格鲁肽身上依然适用。尽管安全性、有效性都得到了强有力的验证,但司美格鲁肽确实也存在不良反应,最常见的胃肠道不良事件报告率高达84.1%,如恶心、腹泻、呕吐和便秘等症状。用药禁忌警告中,包含着“胰腺炎、胆囊问题、低血糖、急性肾损伤、糖尿病视网膜病变、心率加快和自杀行为”,以及“有甲状腺C细胞肿瘤风险”的黑框警告。今年10月,JAMA(《美国医学会杂志》)发表研究指出,包括司美格鲁肽在内的GLP-1受体激动剂,与胰腺炎、胃轻瘫以及肠梗阻等胃肠道疾病的风险增加有关。该试验纳入了使用司美格鲁肽、利拉鲁肽减肥的4757名患者,以使用另两种减肥药(安非他酮+纳曲酮)的患者作为对照组,研究发现:与安非他酮+纳曲酮相比,使用GLP-1激动剂之后的胰腺炎发生风险显著增加9.09倍,肠梗阻的风险增加4.22倍,胃轻瘫的风险增加3.67倍。除了胃肠道和消化系统的副作用,使用后GLP-1药物的自杀念头和自残念头风险数据,也正在审查中。今年7月,欧洲药品管理局正在研究使用司美格鲁肽、利拉鲁肽减肥的三名患者出现自杀或自残念头,安全委员会对相关药品的审查预计于2023年11月结束。据路透社报道,其检索了美国FDA不良反应数据库,发现自2010年以来,有265份报告提到GLP-1类药物可能引发自杀念头。通过113份更详尽的个体事件叙述发现,超半数的叙述称在服药或增加用药剂量后不久出现自杀念头,2/5的患者表示在停药或减少剂量后症状消失。36氪访谈了数位司美格鲁肽使用人,其中一位医学研究AI公司的创始人讲述了自己用药感受,“可以控制饮食,不过会心情低落,减肥药物有导致轻度抑郁的可能。”诺和诺德在声明中表示,利拉鲁肽和司美格鲁肽上市已经超过10年,没有临床试验或上市后研究发现药物与自杀、自残想法之间存在因果关系;其也在持续执行对真实世界数据和研究的监测。

事实上,对于糖尿病、肥胖症患者而言,罹患精神和心理障碍的风险确实会增加。研究显示,1型糖尿病患者的抑郁症发病率是健康人群的3倍,2型糖尿病患者的抑郁症发病率是健康人群的2倍。因此,“使用GLP-1药物与自杀自残念头”之间是否存在直接因果关系,仍需大规模、严谨的真实世界研究。

国内跟跑者,可能冲击“神药”宝座吗?2021年,司美格鲁肽在中国上市半年,即通过创新药谈判进入医保目录,入院价格锐降。目前,其1.5毫升的小笔售价478元/支,3毫升的大笔售价890元/支,远低于司美格鲁肽在美国1349美元/月(不含保险)的治疗费用。尽管在国内销售的单价也算不上便宜,但按常规剂量注射,一支司美格鲁肽大笔可使用4-6周,相当于单月花费仅千元,叠加其在小红书、微博等社交媒体上盛传的“月瘦5-10斤”效果,从减肥性价比上,可以说甩健身训练营几条街。这也是司美格鲁肽能够迅速走红,即便涨价至千元也仍供不应求的原因之一。

经过司美格鲁肽、替尔泊肽这样的“神药”带动,减肥药赛道站满了开发GLP-1药物的选手,GLP-1也成为与PD-1比肩的超级靶点。针对PD-1开发的抗肿瘤抗体药物,在肺癌、胃癌、原发性肝癌等十余个适应症上发挥着作用,也支撑起百济、康方、君实、信达等上市药企的业绩和市值。但相比PD-1,GLP-1类药物的适应症更为集中,国内在研管线多为糖尿病、减重、NASH(非酒精性脂肪肝炎),同类产品竞争更为激烈。对于同一适应症,”first-in-class”的产品已经上市,除非能做到“best-in-class”或至少是“me-better”,才有一定的竞争力。否则即便上市,也难在市场上立足。典型如上海仁会研发的GLP-1药品贝那鲁肽,尽管2017年就已获批糖尿病适应症,且进入了医保,但因为半衰期短,需每日三次皮下注射,销售推广并不可观。2023年7月,贝那鲁肽减重适应症获批,成为国内首款GLP-1减重创新药,但“一天扎三针”大概率还是会劝退许多患者。尽管司美格鲁肽仍是处方药,但在减肥赛道,其已经极具“消费医疗”属性。除了马斯克等明星主动“带货”外,公众媒体、社交达人等也在不断传播其减肥效果。因此,很多时候消费者并不需要医生推荐,而是主动提出要开这款药,或通过药代、电商等渠道自行购买。这与既往处方药、特别是创新药需要通过学术推广,占领医生心智和处方,进而用到患者身上的逻辑,大不相同。司美格鲁肽的“品牌效应”,非朝夕所成,也并不容易撼动。减肥市场虽大,但前有“神药”坐镇,后有减重疗效更好的替尔泊肽即将获批;叠加2026年3月司美格鲁肽专利到期,众多仿制药已经跃跃欲试、准备低价进入市场,抢占份额;留给处于临床试验研阶段创新药的时间窗口,并没有多长。换句话说,市场并不需要那么多种减肥药、降糖药,除非其在安全性、有效性、长效性上能明显更优;或者在剂型上进一步创新,如推出口服的GLP-1产品;最后可能才是在价格上“卷”出新高度。毕竟,评估药品,性价比从来都不是“第一逻辑”。

现阶段,国内布局减重适应症的新药企业中,先为达生物、信达生物、银诺医药等已进入临床三期;甘李药业、鸿运华宁、恒瑞医药等进入临床二期。其中,甘李药业的新药GZR18,在治疗2型糖尿病和肥胖/超重的临床试验中,选择与司美格鲁肽进行“头对头”临床试验设计,这在国内新药企业中非常少见。信达生物与礼来合作开发的新药玛仕度肽,作用于GLP-1R/GCGR双靶点。尽管与司美格鲁肽、替尔泊肽相比,玛仕度肽的减重表现并没有格外突出,但随着治疗周期延长至48周,高剂量9mg给药组的治疗效果可能进一步提升。先为达开发的长效注射GLP-1受体激动剂XW003,在临床二期试验的表现:2.4mg给药,治疗26周后,受试者体重较基线降低了14.7%。试验结果显示出较利拉鲁肽更优的减肥效果。现阶段,在减重赛道,国内已有21款GLP-1产品处于临床试验和上市申请阶段。司美格鲁肽、替尔泊肽针对减重适应症的新药三期临床均已完成,NDA获批指日可待。可预见的是:药品市场马太效应突显,随着这两款产品的风靡,减肥神药的跟随者们,特别是me-too、甚至是me-worse的创新药,很难共享这泼天的富贵。目前处于临床一期甚至更加靠前的管线,可能也要思考3-5年后这个市场是否还有容身之地。在资本市场上,维持了半年的“减肥神药”热潮,也正在渐渐走向冷静。这个过程中,上游原料药、中游CDMO卖水人,不少反而拿到大单,成了旱涝保收的受益者。

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