神经生物学|13岁后，人脑仍能生产大量新神经元
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海马是大脑中主要负责记忆形成的区域。3月7日来自加州大学旧金山研究所的研究人员在《Nature》发表题为“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”重要研究成果：在人类胎儿或后天发育过程中，海马齿状回中的神经祖细胞在人类7岁以后就会枯竭。刚出生至7岁期间，年轻的神经元细胞密度从每平方毫米大约1618个细胞减少到每平方毫米约12个，13岁时更下降至平均仅存2.4个左右。18岁以上健康成人（18-77岁共计17例死后大脑样本，其中12例来自癫痫手术患者）齿状回内未发现年轻神经元【1】。
这项研究意味着，人类大脑新生神经元不足的生理局限使13岁以后的大脑记忆能力走向衰退，中学以前是孩子神经元形成的唯一关键时期，如果缺乏足够的健康活动，成年后神经系统可能再也无法弥补该阶段学习和记忆功能发展不足造成的缺陷，正所谓“少壮不努力，老大徒伤悲”。
4月5日《Cell》子刊《Cell Stem Cell》发声：人类神经元形成并没有中止，老年人的海马也有大量年轻神经元储备【5】。
威斯康星大学麦迪逊分校的神经生物学家Xinyu Zhao评价：《Cell Stem Cell》的工作采用动物神经发生研究的金标准立体测量学（stereology）计算健康人类海马内未成熟和成熟神经元，立体测量学方法足以鉴定组织内个体细胞类型数量，不受样本是否切片影响，因此，这篇新文章具有重要意义。
“从来没人如此研究过人体组织。主要问题是缺乏可用的人脑组织，”Zhao说。“更难得的是，这项研究使用了全海马组织。”
新论文中，哥伦比亚大学神经生物学家Maura Boldrin团队研究了28例在14岁-79岁之间死亡的健康人的脑组织，采样时，每位志愿者的死亡时间均不超过26小时。首先，用标记抗体染色特异性蛋白量化海马细胞：神经祖细胞用GFAP、巢蛋白（nestin）和Sox2标记；中间神经祖细胞用Ki-67和巢蛋白标记；未成熟的颗粒神经元用DCX和PSA-NCAM标记；成熟的颗粒神经元用NeuN标记。
图1.《Cell Stem Cell》文章染色的神经祖细胞（粉）：年轻人的（左）；老年人的（右）
图2. 《Nature》文章13岁人类儿童海马组织染色：孤立的年轻神经元（绿）；周围的成熟神经元（红）；细胞核（蓝）
此前《Nature》文章也选用了相同的标记抗体，组织样本来自59例从孕期14周至77岁死亡的人类大脑。但是Baldrini指出，他们的部分组织样本没有在死亡后2天内采集，而且研究人员没有检查整个海马。
神经形成（neurogenesis）和运动诱导的血管新生（angiogenesis）衰退被认为是人类衰老迹象。成年啮齿动物和灵长类动物海马神经形成出现衰退【1、2、3、4】，成年人类海马究竟有没有新生神经元？
Baldrini团队发现，老年人的齿状回（dentate gyrus）前部和中部存在神经祖细胞库，但细胞库的体积比年轻人小，尽管如此，老年人的齿状回前部、中部和后部每个区域平均仍含有大约1000个神经祖细胞。
中间神经祖细胞似乎并未随年龄增长而下降，所有脑样本都含有成千上万的中间神经祖细胞，同理，老年人的各个齿状回区域也含有几千个未成熟的神经元，暗示神经形成率可能不会因衰老而下降。
但是，研究人员发现老年人齿状回前部存在少量形态异常的PSA-NCAM+细胞，提示这可能是导致神经可塑性下降的一个原因。Boldrini解释，如果细胞不能迁移或发芽树突，这些形态学变化意味着细胞将很难整合入已有回路。
此外，老年人齿状回前区新血管发育较少。Boldrini解释，齿状回前部关联情感，连接着杏仁核，杏仁核关联着恐惧感和压力，新研究结果表明，前区可能是衰老的先发区域。
事已至此，《Nature》文章共同作者、加州大学旧金山研究所（UCSF）的Shawn Sorrells和Mercedes Paredes致信争辩：“（他们）提出了有趣的证据证明成年人海马血管发育下降，细胞染色实验无法作为成年人新生神经元的证据，我们质疑他们的结论解释。”
事实上，Sorrells和Mercedes表示，他们最近也观察到了Boldrini文中提到的现象，但是他们强调，鉴定海马内新神经元在技术上是有挑战性的，他们对这些令人怀疑的细胞进行了电子显微镜和基因表达检测，UCSF学者认为它们并非年轻的神经元或神经祖细胞，而是完全不同的细胞类型。
“这些细胞的身份是可疑的，”Sorrells和Mercedes写道。“根据这篇新文章推测的所谓的年轻神经元数量，我们应该能很容易地检测到它们，如果它们真的存在的话。但是，通过实验我们认为这项新研究无法撼动我们上个月发表文章的结论：成年人海马的神经形成是极为罕见的现象。”
作为旁观者Xinyu Zhao认为，Sorrells和Mercedes的观点值得商榷。染色或组织学研究有局限性，例如在蛋白质水平上，脑死亡后短时间内就会发生降解，更不要说间隔几天才固定和分析。她说：“我绝不同意仅通过一种方法就支持神经发生或不发生两种不同观点，”Zhao建议相关研究人员应该开发追踪人类神经形成的新技术手段加以佐证。
参考文献：
1. Nature. 2018; 555: 377–381 Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults.
2.van Praag, H. et al. Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature 415, 1030–1034 (2002)
3.Gould, E. et al. Hippocampal neurogenesis in adult Old World primates. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 5263–5267 (1999)
4.Kornack, D. R. & Rakic, P. Continuation of neurogenesis in the hippocampus of the adult macaque monkey. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 5768–5773 (1999)
5. Cell Stem Cell. 2018; 22: 589-599 Human Hippocampal Neurogenesis Persists throughout Aging
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