纷至沓来！Nature又一篇！北理工揭示环二核苷酸和叶酸的跨膜转运机制！

金风送爽，丹枫迎秋

在秋天这个收获的季节里

北理工高水平科研成果

纷至沓来

先后在Nature、Science上

发表高水平论文

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10月20日

北京理工大学生命学院

高昂团队与中国科学院生物物理所

张立国团队、高璞团队

合作在Nature上发表文章

下面官微君就带大家

详细了解一下！

文章题为“Recognition of cyclic dinucleotides and folates by human SLC19A1”，揭示了溶质载体家族蛋白SLC19A1识别环二核苷酸、叶酸和抗叶酸的分子机制。这项研究将有助于SLC19A1相关疾病的机理分析和潜在药物的开发及优化。

北京理工大学博士后朱亚兰为本文的共同第一作者，高昂教授为共同通讯作者，北京理工大学为共同通讯单位。

SLC19A1是人体内关键的环二核苷酸、叶酸和抗叶酸药物的转运蛋白。环二核苷酸是广泛存在于自然界中的重要的第二信使分子，由天然免疫受体cGAS在感知细胞质异常DNA信号后催化产生，进而结合并激活接头蛋白STING，从而引发细胞内广谱的天然免疫反应。叶酸是维生素B家族的一员，是机体基础代谢中一种重要的营养成分。抗叶酸药物如培美曲塞（PMX）、甲氨蝶呤（MTX）等，可以抑制肿瘤细胞中的叶酸代谢，因此在癌症治疗中发挥巨大的作用。鉴于SLC19A1在环二核苷酸、叶酸以及抗叶酸跨膜转运中的重要功能，对其底物识别机制的研究将有助于SLC19A1相关疾病的机理分析和潜在药物的开发及优化。

SLC19A1转运环二核苷酸和叶酸类分子示意图

该研究通过冷冻电镜结合抗体辅助的方法解析了SLC19A1向细胞内侧开口（inward-open）的无底物状态电镜结构以及SLC19A1与哺乳动物内源环二核苷酸（2'3'-cGAMP）、细菌来源的代表环二核苷酸（3'3'-CDA）和临床环二核苷酸药物（2'3'-CDA^S）等多个复合物inward-open状态的高分辨率电镜结构。研究发现SLC19A1是由12根跨膜螺旋（TM）组成的经典MFS折叠转运蛋白，三种环二核苷酸分子都以精巧的二聚体单元形式结合在SLC19A1的极性腔底部。这是SLC以及MFS家族蛋白的一种全新的底物识别模式。

此外，该研究还利用另一组鼠源单抗，解析了SLC19A1与主要的还原型叶酸5-MTHF和新型抗叶酸药物PMX复合物的高分辨率冷冻电镜结构。与环二核苷酸不同，这两种叶酸类分子均以单体形式结合在SLC19A1极性腔的中上部。

该研究工作首次报道了人源SLC19A1识别多种环二核苷酸、叶酸和抗叶酸的复合物结构，揭示了SLC19A1识别不同底物的分子机制。这些发现将为相关疾病的机理研究和药物开发提供指导。

作者介绍

高昂

北京理工大学生命学院教授

入选国家高层次人才计划，主要研究方向为微生物与环境互作机制研究，特别是细菌抗噬菌体防御系统以及微生物致病性的调控机制。参与多项国家级项目研究，以第一或通讯作者（含共同）在Nature, Cell, Nature Chemical Biology, Molecular Cell, 和Nucleic Acids Research等刊物发表论文多篇。

朱亚兰

北京理工大学生命学院博士后

2020年进入北京理工大学生命学院化学工程与技术流动站进行博士后研究，主要研究方向为宿主与病原互作的分子机制。在站期间，获得博士后创新人才支持计划项目，并主持国家自然科学基金青年基金项目。以共同第一作者在Molecular Cell（2019）、Nature（2022）期刊发表论文2篇。

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出品：党委宣传部

素材：生命学院

封面：北理工记者团孙煜佳

编辑：崔雨涵

审核：蔺伟、刘晓俏

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