周剑峰教授：推进分子诊断技术应用，助力血液肿瘤诊疗发展！|名医功夫茶CSCO现场实录

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2020年9月19日，2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会如期召开。本次大会可谓大咖云集，亮点纷呈。2020年9月19日，2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会如期召开。本次大会可谓大咖云集，亮点纷呈。在2020年9月23日的淋巴瘤专场，我们邀请到了华中科技大学同济医学院附属同济医院周剑峰教授做客医学界“名医功夫茶”2020CSCO特别现场，给十万肿瘤医者递招。周剑峰教授与现场主持人——哈尔滨医科大学附属第二医院血液内科王巍畅谈了如下内容：

• 血液肿瘤分子诊断的进展及目前在中国临床上的应用现状如何？

• 如何选择合适的分子诊断技术呢？

• 如何从纷繁的分子诊断学信息中选择有效信息？年轻医者如何开展此方面的科研工作？

• 分子诊断能否通过一个疗程直接定义ANLL（急性非淋巴细胞白血病）难治复发型？

• EB病毒感染的临床评估进展如何？

• CAR-T在血液肿瘤治疗方面的地位以及未来的发展趋势是怎样的呢？

• MRD（微小残留病变）阴性检测的意义有哪些？

>>>> 王巍医生：近年来血液肿瘤分子诊断有何进展？目前在中国临床上的应用现状如何？ 周剑峰教授：血液系统疾病不同于其他疾病，以往我们诊断病人非常依赖实验室检查，早期观察以形态学为主。但近二、三十年，随着人类基因组计划和功能组学的完善，我们对血液疾病的发病及进展的机制有了较为深刻的认识。 在这样的背景下发展出各类技术，得以用于指导临床，如MICM分型（细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学），而分子诊断则囊括了免疫学、细胞遗传学和分子生物学等方面。 利用这些技术，我们能更好地进行诊断，明确分型并准确地给出治疗建议及预后评估意见，同时，这些技术也帮助我们对治疗疗效进行评估。此外，分子诊断在预测早期复发中起到了关键性作用，也推动临床进步，让我们能为患者提供更好的治疗方法，进而使患者的生存率、生活质量和治愈率都得到提高。
分子诊断学的进步，是伴随整个血液病发展中最重要的一个技术进步。 
>>>> 王巍医生：分子诊断技术不断发展，包括有聚合酶链式反应（PCR）技术及测序技术，请您结合临床诊疗经验，谈谈如何选择分子诊断技术呢？ 周剑峰教授：分子技术进步推动了分子诊断在疾病诊治中的应用，以往针对特殊亚型的界定非常困难，需要许多医生反复讨论分析；现在通过分子诊断获得特征信息，使我们有了类似金标准的参考，能非常清楚地界定亚型。此外，通过分子诊断，能帮助我们发现某些疾病相关突变基因，帮助医生制定正确治疗方案。 每一种疾病都是一个独特的体系，诊断技术在不同疾病中的应用地位或有差异，临床意义也有所差别。但总的来说，诊断技术的进步促进了疾病体系的构建和完善，让临床医生对疾病的认识更加深入，对临床工作具有指导意义。
 
>>>> 王巍医生：我们如何从纷繁的分子诊断信息中获得有效的信息，年轻医生如何在此方面开展科研工作呢？ 周剑峰教授：我想，基本可以把分子诊断在临床应用分为三个层面： 第一个层面是经典、成熟技术的应用。从无到有的技术，对我们的帮助肯定是非常大的，比如慢性粒细胞白血病的融合基因（BCR-ABL）如何去定量？如何通过融合基因定量来指导临床？这些体系在现阶段已经十分成熟的。另一方面，随着时间的推移，我们会在认识尚不清楚的领域进行学习和积累，发表研究和学术文章，临床医生非常有必要保持思考和积累的习惯。比如，弥漫大B细胞淋巴瘤有各种不同亚型，其中的大同小异，我们可以去积累此方面的证据。 另一个层面是证据比较薄弱的应用。比如病人携带的基因突变，这个突变是否意味着抗癌能力减弱？对此，我们需要推测，并寻求大量证据去佐证，所以临床医生应该比较慎重对待这样的证据。因为这并非定论，仍需要我们努力进行探索，寻找更多的病例回顾，单中心、多中心前瞻性研究进行证实。 最后一方面是研究性的技术，指导临床的价值较小，但对整个诊断体系贡献也是可观的。临床医生做研究是发现现象、寻找证据去记录证实，并获取同行的认可，最终改变我们对治疗的认识，被全世界公认并写入指南，其中包括病例报告、病例系列报告，但证据等级较低，我们真正需要做的是具有良好随机对照的前瞻性研究。
 
>>>> 王巍医生：分子诊断能否通过一个疗程直接定义ANLL难治复发状态？ 周剑峰教授：如果有绝对而强烈的证据提示，比如病人携带FLT3突变基因，那么我们已经预知他属于高危人群，第一疗程后患者病情没有改善，而第二疗程并不能带来更多的益处，此时便可以直接定义成ANLL难治复发状态。 一方面，这种高危人群的病人，如携带FLT3突变或为M型白血病，两年存活率只有10%~20%，那么我们要做的是去改变现行疗效有限的治疗体系。另一方面，如何让别人接受你的观点？如新冠肺炎期间，中国人民都接受需要戴口罩，但欧洲会需要有临床试验证明它有效，才会去推行；再如，中国人习以为常的地塞米松，在疫情期间的应用被视为巨大进展，这反映了习以为常不等同于普遍认可。我们需要把司空见惯的事情用证据去支撑起来，不仅去推测，还需要行动起来去证实。虽说做前所未有的事情、发现新的概念是非常好的学问，但最好的学问并不一定在于你创造了多么新奇的东西，平凡的学问也尤为重要，因为你的改变涉及到世界千千万万的人。 
>>>> 王巍医生：EB病毒感染的临床评估进展如何？ 周剑峰教授：EB病毒是全球公认的人类致癌病毒，全世界有90%-95%的人感染且终身携带，每年新发的病例20多万人。但由于我们认知不足，EB病毒感染患者四处求医，难以根治。现有资料零散、不成体系导致我们对这个问题缺乏整体的认识，如何解决问题需要从两个层面上去探寻： 首先，我们需要做大样本、长时间跨度的研究工作去增加我们对EB病毒的认知；
另外，疾病本身是散发的，异质性大，所以依靠单中心研究是很困难的，这需要全国范围内专业工作组耗费大量人力、物力去开展细致工作，从而解决一系列问题如发病率，发病原因及诊断流程等。通过这种形式得到的总结性成果投入临床，医疗领域水平才能得以提高。 
>>>> 王巍医生：您认为CAR-T在血液肿瘤治疗方面的地位以及未来的发展趋势是怎样的呢？ 周剑峰教授：首先回顾血液肿瘤的发展历史，我们所做的贡献相对较小。这并非因为医生不努力、学问不够，而是存在一些客观因素、系统差距、经济因素、伦理问题的阻碍。
但随着时间推移，我们看到许多民族工业生产的新型小分子药物，单克隆抗体逐渐出现。因此，我们不仅要奋起直追，去做我们该有的贡献，创造自己的新药；同时也要加大研发投入。CAR-T细胞免疫治疗是一个发展历史不过25年的新领域，我们应该抓住这个机遇去做更好的工作。 基于现阶段CAR-T治疗存在价格昂贵、技术不成熟等原因，CAR-T治疗作为血液肿瘤中的一项过渡性治疗。目前CAR-T的应用仍处于第一代，还有很多地方可以优化，将来也会出现更前沿、更好的技术去克服目前CAR-T治疗的不足之处。更平民化的价格，更能够符合国人需要。这是一个朝阳行业，未来在T细胞、NK细胞肿瘤中充满了机会，作为血液肿瘤科医生，对CAR-T的前景我并不怀疑，这是一个值得去追求的事业。 
现场提问：MRD性检测的意义有哪些？ 周剑峰教授：在过去很早时候，大部分医生并不相信MRD，他们认为PCR将实际情况放大了几十万倍，不能反映真实的情况。最早依靠分子学，遗传学，MRD从10³到10^-5设立了一个个里程碑，目前MRD达10^-5就意味着病人再坚持两年便可以停药。MRD的作用已经是不言而喻，它能提供给医生更精准的数据，更好的视野，更深的治疗反应深度。总的来说，它不仅反映了患者治疗反应深度，能够反映生存受益，同时也给医生一个追求目标——达到适宜的停药界定值，病人才能获得更高的生存率和更好的生存质量。

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本文首发：医学界血液频道

本文作者：林亦

本文责编：Amelia

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