CMACSH 2020：杨仁池教授解读血友病防治新进展

2020年9月24日-26日，2020年中华医学会第16次全国血液学年会在杭州盛大召开。大会上国内外大咖云集，共同分享血液领域最新研究进展。

在2020年9月24日，来自中国医学科学院血液病医院（血液病研究所）的杨仁池教授就血友病防治进展做了精彩报告。

杨教授从血友病研究的历史沿革出发，通过纵向比较国内外研究进展，提到自2014年长效凝血因子产品上市以来，到最近的非因子类产品的上市，以及到现在的基因治疗，国内外血友病研究可谓是进展迅速、成果喜人。

治疗模式转变

正是因为血友病研究进展较多，因此治疗模式上也从过去的仅仅是按需治疗，到现在的预防治疗成为常规。在预防治疗方面，也从过去的固定剂量，发展到现在的基于药代动力指导下的个体化的预防治疗。

来源：CMACSH 2020 线上视频

但目前临床上仍有许多未满足的需要。首先，对于常规的预防治疗，尤其是儿童患者，强调3岁以前第一次关节出血后即应该马上开始规律性的替代治疗。对儿童患者，频繁的静脉穿刺，对患者、家属及护士都是巨大的挑战。

因此，目前，国内外都在研究半衰期延长及可经皮下给药的药物，包括非因子类药物等。其次，基于血友病本身的特点，有3%的血友病A患者有大片段基因缺失，其VIII因子和正常人不同，这类患者输注外源性的因子后约有93%的患者会出现产生抗体。目前的研究策略是寻找旁路制剂，例如艾美赛珠单抗，为一种IX因子和X因子的双抗，不通过VIII因子，直接启动下游的凝血反应。

血友病最新指南解读

2020新版世界血友病联盟（WFH）指南已在线发布，增加了五个方面的内容：其一是血友病的防治原则，设立了理想目标；其二是基因诊断；其三是强调了预防治疗的普适性，强调任何患者在任何地方均需进行预防治疗；其四是抑制物管理方面，包括诱导免疫耐受和出血管理；其五是治疗结局评估方面，包括优化治疗和合理开支。删除了由输血引起的感染，因目前血液制品总体安全，基本无血液感染的发生。

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因血友病个体差异很大，且每个个体在不同的年龄时期VIII因子的代谢也差异很大，因此WFH新版指南强调个体化预防治疗。推荐血友病患者从标准半衰期（SHL）因子转换为新型长半衰期（EHL）因子，以达到减少注射频率，维持较高谷浓度的目的，建议谷浓度目标＞3%-5%。对血友病伴抑制物患者应该考虑常规预防治疗防止出血。

预防治疗的强度方面，在中国或印度等受药物的可及性和经济负担影响的区域，推荐从低剂量过渡到中剂量的预防。同时强调所有形式的按需治疗（高/中/低剂量因子浓缩物或非因子药物）都比按需治疗能提供更多临床获益。

杨教授团队回顾性分析了从2004-2018年天津市的血友病患者治疗情况，结果显示15年来血友病患者的预防治疗比例、报销总额、抑制物发生率等方面均较前明显改善。在儿童患者中有65%进行了预防治疗，在成人患者中有10%以上进行了预防治疗。

2008年以后，新发的血友病患者中未发现经血液途径传播疾病例如乙肝、丙肝等的发生。因此，在血友病防治方面，中国血友病协作组带领大家在10年中取得了重大进步。

血友病治疗药物的演进

从最早的血浆源性凝血因子产品，到重组凝血因子，从SHL因子，到EHL因子，到非替代治疗，再到目前的基因治疗，血友病治疗药物发生了巨大变化。随着治疗方式的演进，血友病患者也得到了越来越好的保护。SHL凝血因子需要频繁静脉给药，且由于体内波峰波谷波动，即使大剂量预防，仍有部分患者发生关节出血。

目前新的治疗选择有EHL因子、非替代治疗和基因治疗。EHL因子可把谷浓度维持在较高水平，同时延长维持时间。以艾美赛珠为代表的非因子类产品，相当于把VIII 因子水平提高了25%。基因治疗则有希望把血友病治愈。

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>>>>  半衰期延长

新型EHL主要有三类，第一类是单链共价连接型，第二类是聚乙二醇化型，第三个是Fc融合型。EHL因子在国内I期临床试验提示效果不错，但受其载体的限制，目前所有半衰期延长的VIII 因子最长为19小时，IX因子最长达96.3小时。

>>>>  非替代治疗

正常人体促凝成分和抗凝成分是相对平衡的，而血友病患者促凝成分减少，因此有出血倾向。过去血友病的治疗策略一是增加血友病患者的促凝成分，二是以艾美赛珠为代表的治疗药物通过aPCC纠正凝血酶生成。

目前非替代治疗的研究机理，是不通过增加VIII因子、IX因子剂量起作用，而是通过降低抗凝成分，使患者保持在低水平的抗凝和促凝平衡。目前走在研究前列的非因子类产品，一是艾美赛珠，目前在国内外都已上市，以皮下注射途径给药；二是Fitusiran；另一个是在研的组织因子途径抑制物。以前有公司也研发过非因子类产品，后因血栓事件停止了在全球范围内的研发。

因此，非因子类药物目前面临的挑战主要是在临床试验中疗效尚可，但在真实世界中患者可能变成一个易栓症。如果有其他诱发因素，患者容易发生血栓事件。

>>>>  基因治疗

目前血友病的基因治疗分为两类，一类是基因添加，另一类是基因编辑。基因添加即引入功能性正常的VIII因子、IX因子，以补充或补充突变基因，常用的转运载体包括腺相关病毒（AVV）和慢病毒（LV）。

基因编辑即对缺陷基因的VIII因子、IX因子直接进行原位校正，常见的基因编辑技术包括锌指核酸酶（ZFN）和CRISPR/CAS9。基因治疗在临床上已经到了III期临床试验阶段，相关研究成果已在Blood等杂志发表，总体来说，效果较好。

虽然基因治疗血友病前景广阔，但仍存在一些潜在问题。安全性方面，主要有针对载体的中和抗体、肝毒性和插入性遗传毒性等问题。有效性方面，能否实现持续高表达仍需进一步研究。另外还有基因治疗价格昂贵等问题。

本文首发：医学界血液频道

本文作者：Echo

本文责编：祝无双

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