复发/难治DLBCL治疗遇到瓶颈？这次，盘一盘国内外新药治疗！| ASH学习笔记
文末答题有惊喜！
本文导读
50-60%的初治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者可通过一线免疫化疗治愈，但仍有40%-50%的患者因复发或难治而死亡。
目前国内外指南对复发或难治（R/R）DLBCL的整体治疗原则为：对于适合移植的患者，首选二线再诱导化疗，待缓解后选择自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗，但遗憾的是，这部分患者最终治愈率也仅达40-50%。
实际上多数R/R DLBCL患者因体能状态差或者对二线再诱导化疗的反应差而没有机会行ASCT治疗。R/R DLBCL患者按目前常规治疗方案，整体中位生存期仅半年左右，2年生存率仅为20%左右。
2018年ASH继教材料“Novel therapies for relapsed/refractory aggressive lymphomas”重点探讨了对于经ASCT治疗后复发或者没有机会接受ASCT的R/R DLBCL患者，小分子靶向药物和免疫治疗作为挽救治疗的疗效数据。这些数据对于适合移植的R/R DLBCL再诱导方案的选择和设计具有非常重要的借鉴价值。
· 免疫治疗主要包括：单抗（新型CD20单抗、CD19单抗）、双特异性抗体、抗体偶联剂、CAR-T等。
口服靶向药物治疗
目前来说，口服靶向药物单药有效率偏低，均未被FDA批准用于治疗R/R DLBCL患者，但口服靶向药物与化疗、其他新型药物及免疫疗法联合应用的或可提高疗效。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂
▍一项Ib/II期临床研究针对BTK抑制剂Ibrutinib（伊布替尼）单药疗效进行了评估，研究发现伊布替尼在R/R DLBCL患者中的总有效率（ORR）为25％，其中生发中心B细胞样（GCB）亚型的患者中，仅1例有治疗反应而活化B细胞样（ABC）亚型患者的ORR为37%。
▍研究者们进一步探索了伊布替尼联合其他药物用于R/R DLBCL患者的疗效——PCYC-1123-CA试验是一项开放标签的I/IIb期临床研究，评估了伊布替尼联合来那度胺及利妥昔单抗在R/R DLBCL患者中的疗效，Ib期研究结果显示，在可评估治疗反应的患者中，ORR为44％、完全缓解（CR）率为28％；non-GCB亚型患者的ORR为65％、CR率为41％，中位缓解时间为15.9个月，其中2例患者接受了3年以上的治疗。
▍其他BTK抑制剂如Acalabrutinib、Zanubrutinib在R/R DLBCL中的临床研究正在进行中。
其他口服靶向药
▍Buparlisib是一种高选择性PI3K抑制剂，在一项针对多种淋巴瘤亚型的II期研究结果显示ORR为11.5％。
▍CUDC-907（Fimepinostat）是PI3K/组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂组合的化合物，在I期临床研究中显示其单药在MYC阳性的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的ORR为30％。
▍一项2期临床研究显示Syk抑制剂Fostamatinib在R/R DLBCL的ORR仅为3％。
▍一项评估mTOR抑制剂Everolimus（依维莫司）治疗R/R的侵袭性NHL患者的II期研究结果显示ORR为30％，治疗反应持续时间＜6个月。
▍一项临床研究结果显示HDAC抑制剂Mocetinostat在R/R DLBCL中的单药ORR为19％。
▍一项随机、多中心、开放标签的II/III期临床研究对比了免疫调节剂来那度胺与研究者选择的免疫化疗方案用于R/R DLBCL患者的疗效，结果显示non-GCB亚型患者使用来那度胺中位无进展生存时间（PFS）改善更明显。
单克隆抗体
新型CD20单抗、CD19单抗以及PD-1单抗等单药治疗R/R DLBCL的有效率在30%左右，联合治疗或许有望突破治疗瓶颈。
▍一项II期临床研究结果显示新型CD20单克隆抗体（Obinutuzumab）单药在R/R DLBCL中的ORR为32％。但在前瞻性临床研究中，相比于利妥昔单抗联合CHOP方案，Obinutuzumab并未改善初诊DLBCL患者的疗效。
▍正在进行临床研究的CD20单抗——Ublituximab，在一项II期针对R/R侵袭性NHL临床研究中显示单药ORR仅为17%。
▍最近一项IIA期临床研究结果显示，CD19单克隆抗体MOR208单药治疗R/R DLBCL患者ORR为26％。2017年ASH会议上报道了一项MOR208联合来那度胺用于不适合ASCT的R/R DLBCL患者的II期临床研究结果显示ORR为52％。
▍其他针对PD-1、PD-L1及4-1BB等单克隆抗体疗效的研究正在进行，其中Nivolumab单药在DLBCL中的ORR为36%。
双特异性抗体
双特异性抗体目前进行的相关研究均处于早期，但疗效令人鼓舞。
▍一项I期临床研究结果显示靶向CD19和CD3的双特异性抗体Blinatumomab在14例R/R DLBCL患者的ORR为55％，中位反应持续时间为404天。
▍一项纳入25例DLBCL患者的II期研究结果显示，患者在Blinatumomab治疗第1周期后的ORR为36％，中位缓解时间为11.6个月。
抗体偶联药物（ADCs）
ADCs进展迅速、疗效可观，但应关注其特殊的副作用。
▍研究显示，靶向CD30的ADC Brentuximab vedotin（BV）在CD30+的R/R DLBCL中ORR为44％、中位缓解时间为5.6个月。
▍一项评估比较靶向CD79b的ADC Polatuzumab vedotin（Pola）联合苯达莫司汀及利妥昔单抗（Pola-BR）与BR在不适合移植或既往ASCT治疗失败的R/R DLBCL患者中的疗效及安全性的前瞻性研究结果显示，Pola-BR组患者的中位OS（12.4个月）较BR组患者的中位OS（4.7个月）显著延长，且患者死亡风险降低58%。
靶向CD19 ADC包括 Denintuzumab Mafodotin（DM） 和Loncastuximab Tesirine（LT）。
▍在一项II期研究结果显示，DM在53例R/R DLBCL患者的ORR为33％，CR率为22％，但高达84％的患者发生了浅表性微囊性角膜病变，局部使用类固醇治疗通常可改善症状。
▍临床试验发现，LT在多种NHL亚型中显示出较好的药物耐受性，未发生严重眼毒性，在35例可评估的R/R DLBCL患者中ORR为57%、CR率为34%。
CAR-T细胞疗法
目前Axicabtagene ciloleucel和Tisagenlecleucel均已获得FDA的批准，可用于治疗ASCT失败或不适合移植的R/R DLBCL患者，但目前CAR-T细胞治疗应用仍存在很多未被满足的临床需求。
▍ZUMA-1是一项单臂、美国多中心II期临床研究，使用Axicabtagene ciloleucel进行治疗R/R DLBCL患者的CR率为54％、ORR为82％，其中15个月时的PFS率为41％，其中40％获CR的患者在数据截止时持续CR状态。ZUMA-1研究更新随访数据结果表明axicabtagene ciloleucel用于R/R DLBCL可诱导持久的反应且中位OS超过2年，并具有可控的安全性。
▍一项单臂、开放标签、国际多中心II期临床研究，使用Tisagenlecleucel治疗R/R DLBCL的ORR为52%、CR率为40%，预计12个月的无复发生存率为65％ 。
▍其他不同设计的CAR-T也在持续开发中，包括JCAR017（Liso-Cel）。
小结
目前，单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞治疗等免疫治疗疗效可观，但口服靶向药单药治疗并不尽如人意，更期待与其他手段联合治疗能达到更好的结果。
根据《美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南：B细胞淋巴瘤（2020年第1版）》推荐，R/R DLBCL患者的新治疗方案包括：
Pola+/- 苯达莫司汀+/-利妥昔单抗
BV（用于CD30+患者）
靶向CD19的CAR-T细胞（Axicabtagene ciloleucel和Tisagenlecleucel）
伊布替尼（用于non-GCB亚型患者）
来那度胺+/-利妥昔单抗（用于non-GCB亚型患者）
《2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》关于不符合移植条件的R/R DLBCL患者的新治疗方案包括：
R2
伊布替尼。
目前国内可及的药物包括伊布替尼、来那度胺、依维莫司、BV，另外新型CD20单抗Obinutuzumab及Pola也即将在国内上市。随着新药的不断上市，R/R DLBCL患者有望获得更好的预后和生存！
参考文献：
[1]. Jonathon B Cohen. Novel therapies for relapsed/refractory aggressive lymphomas. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30;2018(1):75-82.
[2]. Andre Goy , Radhakrishnan Ramchandren , Nilanjan Ghosh, et al. Ibrutinib plus lenalidomide and rituximab has promising activity in relapsed/refractory non-germinal center B-cell-like DLBCL. Blood. 2019 Sep 26;134(13):1024-1036.
[3]. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Laurie H Sehn et al. J Clin Oncol. 2020 Jan 10;38(2):155-165.
[4]. Frederick L Locke , Armin Ghobadi , Caron A Jacobson, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):31-42.
[5]. Stephen J Schuster 1, Michael R Bishop , Constantine S Tam. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):45-56.
本文首发：医学界血液频道
本文作者：血液肿瘤教研室
责任编辑：Amelia
【文末福利】
本期提问环节：
“目前已在我国上市的药物包括哪几个？”
a.伊布替尼
b.来那度胺
c.BV
d.Obinutuzumab
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