aCML、CML还傻傻分不清楚？一文读懂非典型慢性髓性白血病诊治！

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BCR-ABL1阴性的非典型慢性髓性白血病（aCML）是一种罕见的骨髓增生异常综合征（MDS）/骨髓增殖性肿瘤（MPN）。

以往认为aCML与慢性髓性白血病（CML）形态学相似，但细胞遗传学检查和聚合酶链式反应（PCR）显示缺乏费城染色体（Ph）和BCR-ABL1重排。

除aCML外，慢性粒单核细胞白血病（CMML）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）和无法分类的MDS/MPN等血液肿瘤均表现为BCR-ABL1阴性。

• 与BCR-ABL1阳性的CML不同，aCML患者可见明显的粒细胞异常增生，如获得性Pelger-Huet核异常；核分裂象增多、核突起和核染色质异常聚集以及细胞质颗粒减少，有时可观察到多系发育异常。

• 外周血中发现未成熟骨髓细胞（早、中、晚幼粒细胞）≥10%和/或异型增生是区分aCML和CML的关键特点，后者无此表现。

• aCML嗜碱性粒细胞数量极少（占白细胞总数的＜2%）、单核细胞增多（占白细胞总数的＜10%），这一特征有助于与区分BCR-ABL1阳性的CML和CMML。

表1 WHO提供的aCML诊断标准

WHO提供的aCML诊断标准

中性粒细胞及其前体数量增加，伴明显粒细胞生成异常，外周血白细胞≥13×10⁹/L

中性粒细胞前体（早、中、晚幼粒细胞）占白细胞总量≥10%

无Ph染色体或BCR-ABL1融合基因，且不符合PV、ET或PMF标准*

无PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排或PCM1-JAK2融合基因

嗜碱性粒细胞绝对计数极低，通常占白细胞总数<2%

无或极轻度单核细胞增多；通常占白细胞总数<10%

骨髓细胞过多伴粒细胞增殖和发育不良，伴或不伴红系和巨核细胞系发育不良

血液和骨髓中原始细胞<20%

病例呈现

患者为62岁女性，3个月前因憩室炎住院，期间血常规检查发现白细胞增多，介于15×10⁹-20×10⁹/L，分类计数示中性粒细胞46%、中性杆状核粒细胞12%、晚幼粒细胞12%、单核细胞6%、中幼粒细胞6%、早幼粒细胞2%、嗜酸性粒细胞2%、淋巴细胞14%。血小板计数正常。

出院后患者因持续性血细胞计数异常在血液科就诊。体格检查未见肝脾肿大。全血细胞计数显示WBC升高至24.2×10⁹/L，Hb为112 g/L，血小板计数为160×10⁹/L。

骨髓穿刺活检显示骨髓反应粒系增生伴左移，无原始细胞增加，粒细胞减少伴核分裂异常。此外观察到红细胞生成障碍和巨核细胞异型增生。

细胞遗传学检查正常，PCR示BCR-ABL1阴性。

诊断：aCML。

分子和细胞遗传学特征

当存在轻度骨髓不成熟或单核细胞增多时，形态学上区分aCML、BCR-ABL1阳性的CML、CMML、CNL或未分型MDS/MPN存在困难。aCML的诊断首先需要检测Ph染色体和/或BCR-ABL1融合基因以排除CML。标准核型分析、荧光原位杂交(FISH)和髓系突变检测作为形态学检查的补充，还可为靶向治疗提供依据（图1）。

aCML没有特征性的病理性基因突变，aCML中存在的突变在其他髓系肿瘤中亦常见。但总体来说，aCML中突变频率较高（＞20%）的基因包括SETBP1、ASXL1、N/K-RAS、SRSF2和TET2，CBL、CSF3R、JAK2和ETNK1的突变频率＜10%。

在aCML患者中存在一定比例的非特异性染色体核型异常，包括8三体、del（20q）、-7/7q-或等臂染色体17q[i17（q）]。据文献记载，一些被诊断为aCML的患者存在PDGFRA、PDGFRB、FGFR1或PCM1-JAK2重排。

图1 aCML的诊断评估和靶向治疗机会的确定进行aCML的形态学诊断后，细胞遗传学、FISH和骨髓突变检测有助于揭示对靶向治疗有指导作用的核型或分子异常；

*随着新疗法的出现，靶向的基因有望随着时间的推移而增加；§除PCM1-JAK2融合外，aCML的形态学特征也可表现为其他JAK2重排.

治疗

• 目前尚未建立aCML的诊疗常规，进行性白细胞增多、贫血和/或血小板减少或出现症状性脾肿大或疾病相关的全身症状时应及时治疗。

• 鉴于aCML预后不良，可以首先考虑对有合适供体且符合条件的患者进行造血干细胞移植（HSCT），不依赖于髓系突变检测的结果。

• 如果无法立即获得供体和/或建议进行肿瘤细胞减灭术，建议根据髓系基因突变的检测结果评价有无临床试验或超说明书使用靶向治疗的机会——如芦可替尼用于CSF3R/JAK2突变患者，MEK抑制剂用于RAS突变患者等。

• 无论突变检测的结果如何，均可考虑低甲基化治疗，因为上述基因突变与治疗预后的相关性尚不清楚。在不适宜HSCT的患者中，也应检测髓系基因突变组以评价靶向治疗的机会。在无法启动靶向治疗的患者中，考虑低甲基化治疗或启动新疗法的临床试验。

• 此外，也可具体情况选用MDS/MPN的治疗策略，包括治疗白细胞增多、贫血、全身症状、脾肿大及预防向AML进展。治疗选择包括聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）、羟基脲和/或红系造血刺激剂（ESAs）。

图2.aCML的治疗方案（可参见“治疗”）该治疗方案基于多个决策节点，包括以下内容：(1)是否适宜同种异体HSCT；(2)髓系基因突变检测的结果；(3)入组临床试验的资格；以及(4)采用MDS/MPN治疗（如低甲基化药物或二线/辅助治疗）的机会。

*随着新疗法的开发，靶向的基因有望随着时间的推移而增加；

**在不需要移植前疾病细胞减灭术的患者中，也可在同种异体HSCT之前进行髓系基因突变检测。

参考文献1.Vardiman JW,Thiele J,Arber DA,et al.The 2008 revision of the World Health Organization(WHO)classification of myeloid neoplasms and acute leukemia:rationale and important changes.,Blood,2009,114(5):937-951.2.Wang SA,Hasserjian RP,Fox PS,et al.Atypical chronic myeloid leukemia is clinically distinct from unclassifiable myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms.Blood.2014;123(17):2645-2651.3.Gotlib J.How I treat atypical chronic myeloid leukemia.Blood.2017;129(7):838-845.4.Talati C,Padron E.An Exercise in Extrapolation:Clinical Management of Atypical CML,MDS/MPN-Unclassifiable,and MDS/MPN-RS-T.Curr Hematol Malig Rep.2016;11(6):425-433.5.Schwartz LC,Mascarenhas J.Current and evolving understanding of atypical chronic myeloid leukemia.Blood Rev.2019;33:74-81.6.Gao T,Yu C,Xia S,Liang T,Gu X,Liu Z.A rare atypical chronic myeloid leukemia BCR-ABL1 negative with concomitant JAK2 V617F and SETBP1 mutations:a case report and literature review.Ther Adv Hematol.2020;11:2040620720927105.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：蓝鲸晓虎

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“aCML可携带的基因突变包括：”

a.  SETBP1突变

b. ASXL1突变

c. BCR-ABL1重排

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