Axi-cel一线治疗数据再更新，“战线前移”指日可待？听听苏大附一教授怎么说……

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ZUMA-12试验数据再更新，速来打卡！

2017年10月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准了Axicabtagene Ciloleucel（后文简称Axi-cel）上市，用于治疗复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤的成人患者。该批准是基于一项评估Axi-cel疗法在难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中疗效的ZUMA-1临床试验结果。2020年美国血液协会（ASH）年会上公布了长期随访结果：患者的中位总生存（OS）为25.8个月，4年OS率为44%。

2021年3月6日，Axi-cel疗法成为了滤泡性淋巴瘤首款嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法，用于治疗经过两次或以上全身治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成年患者。随着Axi-cel疗法在血液肿瘤领域的适应证不断拓宽，应用时机上也有所探索和突破。

2021年第47届欧洲血液与骨髓移植协会年会（EBMT 2021）上公布了ZUMA试验系针对一线治疗高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）的ZUMA-12试验中期分析结果。

Axi-cel疗法能否战线前移？且看疗效分析结果！

高危LBCL患者的预后较差怎么破？

高危LBCL患者既往常规的治疗缓解率普遍较低，且OS也较差，并且在以CD20单抗为基础的免疫化疗时代，近50%的患者无法获得长期无病生存，需要寻求新的治疗方法。

既往ZUMA-1临床试验已经证实抗Axi-cel治疗R/R LBCL可以获得较好的临床疗效。ZUMA-12试验是首个挑战CAR-T一线治疗高危LBCL的多中心、开放、单臂的Ⅱ期临床研究。

高危LBCL定义为初诊患者经FISH证实的双打击/三打击或者淋巴瘤国际预后指数（IPI）得分2分以上经两个疗程CD20单抗为基础的免疫化疗诱导，经PET-CT评估为阳性作为动态高危。患者单个核细胞采集（接受全身治疗的患者需要在结束治疗2周后进行细胞采集）后，可以进行无化疗桥接。预处理方案：氟达拉滨30mg/m²/d-5—-2；环磷酰胺500mg/m²/d-5—-2。随后回输一剂CAR-T细胞：2×10⁶ CAR-T cells/kg。

试验的主要终点是研究者评估的完全缓解（CR）和Lugano分类，而关键的次要终点包括客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DOR）、无事件生存期、无进展生存期（PFS）、OS、安全性以及血液中的CAR-T细胞和血清中的细胞因子水平。

再创新高：ORR为85%，CR率超70%

该研究中共有37名患者被纳入试验，其中32名患者接受了预处理化疗，32名患者接受了CAR-T细胞产品。数据截止日期为2020年8月25日，疗效可评价患者的中位随访时间为9.3个月（范围0.9-18），而安全性可评价患者（n=32）的中位随访时间为9.5个月（范围0.9-18）。

在接受Axi-cel治疗的32名患者中，中位年龄为61岁，72%为男性，88%为III/IV期疾病，66%的患者的ECOG表现状态为1；所有患者至少接受过一次系统治疗。此外，72%的患者在基线检查时IPI得分为3或更高。

Axi-cel的初始客观反应的中位时间为1.0个月（范围0.9-3.1），而CR的中位时间也为1.0个月（范围0.9-6.4）。15%的患者从部分缓解（PR）转为CR，4%的患者从疾病稳定（SD）转为CR。

Axi-cel的ORR为85%，CR为74%，PR率为11%，而15%的患者达到SD。值得注意的是，在平均9.3个月的随访中，27名可评价疗效的患者中有70%对治疗有持续的疗效。

研究者表示：与ZUMA-1试验相比，预输注产品中CCR7+CD45RA+T细胞的更高频率与ZUMA-12试验中CAR-T细胞的更高扩增有关，这可能表明一线治疗中T细胞的适应性得到改善。

ZUMA-12组与ZUMA-1组的第1组相比，肿瘤负荷中位数较低，分别为2091 mm2和3684 mm2。此外，在ZUMA-12试验中，血液中CAR-T细胞达到峰值的中位时间为8天。双发或三发淋巴瘤患者的药代动力学特征与IPI评分为3或更高的DLBCL患者具有可比性。

安全性方面：所有32例经安全性评估的患者均报告有任何级别的细胞因子释放综合征（CRS）；9%的患者为3级。CRS的中位发病时间为4d，中位病程为6d，所有患者的CRS均消失。值得注意的是，没有观察到4级或5级CRS效应。

一线治疗高危LBCL数据是否充分？未来前景如何？

苏州大学附属第一医院黄海雯教授

CAR-T细胞是治疗难治/复发的血液肿瘤最有效的方法之一。在真实世界中，近50%的高危LBCL患者无法从现有的免疫化疗治疗中获得长期生存，原发难治的LBCL预后和生存更差，需要寻求新的治疗策略。对于接受了多线化疗的患者，由于免疫功能衰竭，无法获取有效的T细胞，而无法完成CAR-T细胞治疗。在ZUMA-12研究中，把CAR-T细胞治疗作为高危LBCL的一线治疗选择，前期的结果令人振奋。

本次EBMT 2021会议公布了Ⅱ期ZUMA-12研究的更新结果，Axi-Cel用于高危LBCL一线治疗的病例数进一步扩大，共有37例患者入组，可评估的病例数达到32例，ORR可达85%，CR率达74%。值得注意的是，中位随访9.3个月，27例缓解患者中有70%的患者正在治疗中持续获益。接受Axi-Cel治疗的患者初始客观缓解的中位时间为1.0个月（0.9-3.1），而达到CR的中位时间也为1.0个月（0.9-6.4）。15%的患者从PR转变为CR，而4%的患者从SD转变为CR。在9.3个月的中位随访中，患者DOR、PFS以及OS的中位数据尚未可得。

此外，与ZUMA-1研究相比，ZUMA-12研究中输注前产品中较高水平的CCR7+CD45RA+T细胞与较多的CAR-T细胞扩增有关，这可能显示出前线治疗中T细胞适应性的改善。

和ASH 2020公布的数据相比，入组的病例数扩大超过一倍、入组患者的肿瘤负荷增加（2091 mm2 vs 1610 mm2)，ORR率和CR率仍然可达85%和74%，而3级以上的CRS反应并没有增加。这些最新的有效性和安全性数据令人鼓舞，未来必将引领更多、更积极的CAR-T细胞治疗的临床探索，未来也必将惠及更多的患者，尤其是为高危、原发难治的LBCL患者，早期、及时提供有效的免疫细胞治疗、取得生存获益提供了有效的方法。

专家简介
黄海雯教授

• 苏州大学附属第一医院主任医师

• 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

• 中华医学会肿瘤学分会淋巴血液学组委员

• 中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会副主委

• 中国抗癌协会血液肿瘤专委会淋巴瘤学组委员

• 中国抗癌协会慢性淋巴细胞白血病工作组成员

• 江苏省淋巴瘤专业委员会，副主任委员

• 江苏省淋巴瘤联盟，副主席

本文首发：医学界血液频道

本文作者：uu

本文审核：黄海雯教授

责任编辑：Amelia

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