血小板骤降，没想到真凶竟是这个抗菌药......

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哌拉西林他唑巴坦的不良反应，你知道吗？

病例简介

病例

患者，女，35岁。因腹痛伴阴道流血7天，发热2天余入院。
查体：T38.8°C，P92次/分，R22次/分，BP142/83mmHg。患者神志清楚，发育正常、营养不良、自主体位。
浅表淋巴结未触及、呼吸运动正常、腹平、肌软；未见腹壁静脉曲张、胃肠型及其蠕动波，下腹有压痛、反跳痛，其余腹部无压痛、反跳痛。

专科检查

外阴发育正常，外阴已婚已产式，阴道口未见活动性出血。阴道内聚少许暗红色分泌物，无明显异味。宫颈抬举痛（+），后穹隆不胀，无触痛。子宫正常大小，前位，边界清，质中，活动可，有压痛。双侧附件未扪及明显包块，有压痛。
实验室检查：白细胞: 18.88×10⁹/L，中性粒细胞百分比：88%，超敏C反应蛋白108mg/L，血小板213×110⁹/L，β-绒毛膜促性腺激素（-），B超：盆腔积液（38mmx18mm)，其内可见不规则等回声光团。建议治疗后复查。

诊疗经过

入院诊断：盆腔炎性疾病急性发作。
患者入院前在外院妇科诊所已使用头孢曲松抗感染四天，前三日有缓解近两日腹痛再次加重伴发热就诊我院，门诊给予查分泌物培养大肠埃希菌（产ESBL），入院后根据药敏结果选用哌拉西林他唑巴坦4.5g q8d。
入院长期医嘱予哌拉西林他唑巴坦4.5g加生理盐水（NS）100ml中静脉滴注，每8小时1次。间苯三酚注射液100mg 解痉，每天2次。
入院第三天，患者仍有低热37.8℃，下腹痛明显缓解，复查血常规WBC 14.68×10⁹/L，中性粒百分比84%；超敏C反应蛋白68mg/L，血小板103×10⁹/L。余凝血功能、肝肾功能均无异常。
入院第七天，患者体温正常，下腹无明显压痛，医师复查血常规准备改口服用药出院继续治疗，复查血常规WBC8.38×10⁹/L，中性粒百分比67%；超敏C反应蛋白10.8mg/L，血小板15×10⁹/L。考虑哌拉西林他唑巴坦引起血小板减少可能性大，查体患者全身无明显皮肤瘀斑、瘀点、皮下血肿、牙龈出血、鼻出血，结合病史与实验室检查，停用哌拉西林他唑巴坦，未停用间苯三酚针。因患者出现严重血小板减少，有血小板浆输注指征，于当天输注血小板2IU。
第八天，复查血常规WBC 8.31×10⁹/L，中性粒百分比66%；超敏C反应蛋白10.8mg/L，血小板36×10⁹/L。再次输注血小板2IU。
第12天，复查血小板125×10⁹/L，基本正常，患者出院。

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怎么判定是他唑巴坦引起的血小板减少？

根据患者实际情况，用诺氏评估量表作药物不良反应（ADR）评价（详见表1），按照设定好的十个问题，依次作答，并给出各项评估。

表1 哌拉西林他唑巴坦引起患者血小板减少症的诺氏评估结果

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用药分析：本例患者病情较短，用药相对简单，住院期间联用药物仅为间苯三酚注射液，间苯三酚注射液后未停药患者血小板减少症状仍恢复，故患者血小板减少症不考虑间苯三酚引起。要客观评价具体是何种药物引起的血小板减少症存在一定的难度。

但是，采用诺氏评估量表，将整个过程有序地纳入到ADR评估体系，最终得分为8分，可明确判定该ADR与相关药物可能有关，即具有客观证据及定量检测结果支持的因果关系，从而避免了片面的或仅凭个人经验的判断结果。

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什么原因导致了药源性血小板减少？

此例药源性血小板减少症应考虑为免疫性血小板减少症。

免疫性血小板减少症是由于某些药物具有抗原性，进入人体后，人体可产生药物依赖性抗体，药物依赖性抗体作用于血小板致其破坏，可导致血小板计数重度下降，而不影响白细胞等其他全血细胞。

其作用机制为哌拉西林钠他唑巴坦钠进入体内与血浆中大分子蛋白质相结合，形成全抗原，全抗原在体内激发产生特异性抗体IgG，在补体作用下破坏有对应药物结合的血小板（药物血小板复合物），造成血小板减少。

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出现药源性血小板减少症该如何应对？

当怀疑为药源性血小板减少症时，应立即停用可能引起血小板减少的药物（如哌拉西林钠他唑巴坦钠），换用其他对血小板影响小或无影响的药物，并慎用其他可能引起血小板下降的药物。

若某种可引起血小板下降的药物必须应用，应定期监测患者血小板水平以便及时发现和治疗。

发现血小板减少可以对症输注血小板，未缓解的同时可给予升血小板药物（如注射用重组人白细胞介素-11）、激素类药物（甲泼尼龙琥珀酸钠）和输注外源性血小板以防出现严重出血症状。

参考文献：

[1]解沛涛，汪震.临床药师参与处理1例哌拉西林钠他唑巴坦钠引起的血小板减少症患者的分析.上海医药,2017,15（38）.[2]何丽，李轩等.哌拉西林钠他唑巴坦钠致血小板减少1例报告并文献复习.医药全沿, 2019,10（29）.[3]张传州，陈杰等.哌拉西林钠他唑巴坦钠致重度血小板减少1例 .药品评价,2017,14(22).[4]张赞玲，尹桃.静脉滴注哌拉西林钠他唑巴坦致白细胞、血小板减少1例.中南药学，2006,4（12）.

本文首发：医学界临床药学频道

本文作者；向日葵

本文审核：王树平 主任药师责任编辑：Amelia

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