华海回应FDA警告信：不存在缬沙坦原料药退回返工后销往非美国市场的情况
美国FDA12月12日对华海药业发出警告信，媒体可能存在多种解读，对此，华海于14日发出公告对此事进行说明。
相关说明如下：
浙江华海药业股份有限公司（以下简称“公司”）缬沙坦杂质事件发生后，美国食品药品监督管理局（以下简称“FDA”）于2018 年7月23日至2018年8月3日 期间对公司川南原料药生产基地进行了有因检查。
2018年11月29日，公司收到 FDA 就本次检查中发现的客户投诉的调查以及工艺变更的风险评估方面的缺陷出具的警 告信（即 Warning Letter，以下简称“警告信”）。
公司此次收到的 FDA 警告信及2018年9月28日收到的进口禁令（详见《浙江华海药业股份有限公司关于缬沙坦原料药 的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的进展公告》临 2018-089 号）均是上述检查触发的。
公司于2018年12月1日就收到 FDA 警告信事宜发布了公告《浙江华海药业股份有限公司关于 FDA 对公司川南原料药生产基地检查出具警告信的公告》（临 2018-112 号）。
（一）关于 NDMA 杂质发现过程的情况说明
在公司与客户就缬沙坦原料药的合作及技术、质量研究交流过程中，公司收到客户的邮件，称其在缬沙坦残留溶剂测定时关注到一个未知杂质，随后，公司立即2 / 4对该极微量的未知杂质进行了深入调查和研究，到2018年6月15日，公司确认了该杂质的结构，用开发的气质联用检测分析方法进行检测并最终确认该杂质为基因毒性杂质亚硝基二甲胺(NDMA）且在很微量的水平（PPM 级）。
在明确杂质情况后公 司立即停止了所有缬沙坦原料药的商业生产，对库存进行了单独保存，并停止所有销售，向客户和相关监管机构进行了主动告知，并主动召回已上市的缬沙坦原料药 和美国上市的缬沙坦制剂产品，并督促缬沙坦制剂客户尽快完成其相应的缬沙坦制 剂产品召回工作。
（二）关于公司如何处理问题批次的情况说明
FDA 警告信中提出“2016年9月13日公司收到一起投诉”及“华海有原料药被 退回后，经返工后卖到非美国市场”，这里所指产品为公司左乙拉西坦原料药，不存在媒体报道中提到的缬沙坦原料药退回返工后销往非美国市场的情况。
警告信中所 指左乙拉西坦原料药 C5152-16-243和C5152-16-254的2个批次产品是按照美国标准(氨基甲酸乙酯0.24ppm)放行的。
在收到客户投诉后，公司启动了客户投诉的调查(CC-16008)，调查结果证明包括检测结果均是符合要求的。为了进一步证明调查结果，公司委托第三方采用更灵敏的三重四级杆 LC-MS/MS 的方法去检测，结果也证明产品质量是符合要求，公司将调查结果回复客户。客户坚持要退货，公司同意按客户意愿（即非质量原因）退货。
虽然通过全面调查证明产品本身没有质量问题， 但从谨慎角度考虑，公司仍对退回的2批次产品进行了返工，返工后的产品再次检测符合美国标准，并经加测客户标准后放行于国外市场。原料药因质量和非质量原 因投诉并退货，在GMP规范下通过全面调查和风险评估后可以进行返工或者重加工处理，这是符合GMP要求的。
（三）关于是否存在相关未知峰未做调查的情况说明
警告信中提到的缬沙坦残留溶剂方法中甲苯后面的未知峰，经调查该未知峰在空白进样中也同样存在，公司当时确认是空白中带入，不是产品固有的杂质，按公司SOP规定，在原因清楚的情况下不需要进一步调查。
另外，由于缬沙坦残留溶剂检测方法的目的是监测缬沙坦工艺中的已知溶剂残留，并不是用于检测未知杂质， 所以该方法并不适合监测包括 NDMA 在内的痕量未知杂质。
警告信中提到的缬沙坦中间体涉及的2个批次（C20213-17-339、C20213-17-340）3 / 4 的未知单杂超标问题，超标的杂质是工艺中均存在的杂质，并非 NDMA杂质。
在发现单杂超标的问题后，公司启动了调查程序，首先使用了单四级杆LC-MS方法进行了 调查，未能完全的确定结构。由于该杂质是正常工艺中间体就存在的杂质而且公司 已经设定了控制标准，公司对上述2个批次进行了返工合格后投入生产。同时对后续的批次进行了监控。
后期，公司已对杂质进行了分离和富集并用核磁共振（NMR）最终确定了结构。有媒体报道的公司几年前客户投诉未做调查是将警告信中提到的公司另一产品 （左乙拉西坦）中的一个已知杂质（氨基甲酸乙酯）与缬沙坦中的NDMA杂质相混淆。
根据本公告第二、第三点的情况说明，公司不存在几年前客户投诉相关未知峰，而未做调查的情况。
（四）有关 NDMA 杂质产生原因调查的情况说明
公司在发现氯化锌工艺生产的缬沙坦原料药中含有NDMA杂质后即停止了缬沙坦原料药的生产、供应并启动了召回。
同时，公司对氯化锌工艺进行分析，确定作为溶剂的二甲基甲酰胺（DMF）在特定工艺条件下的降解产物二甲胺和后续反应体系中的亚硝酸产生反应生成NDMA是该杂质产生的反应机理。
公司在对其他缬沙坦工艺 （包含三乙胺工艺）进行系统调查中采用分阶段调查：首先通过 NDMA 产生机理分析和抽样检测的方法，做快速的初步排查；同时安排对所有工艺生产的缬沙坦批次进行检测调查。
随着公司检测调查的不断深入，对NDMA杂质认识的不断加深，公司发现三乙胺工艺生产的产品中也有几批次检出NDMA，立即通知客户召回其使用三乙胺工艺生产的缬沙坦制剂产品。公司已把调查扩大至可能产生二甲胺的各种原因，并在进行更深入全面调查和风险评估。
来源：华海药业公告
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