王刚：23分钟讲述益生菌的前世今生
大家好，我是来自江南大学食品学院的王刚。
那我的主要研究方向呢，是集中在功能性益生菌的挖掘。今天非常高兴有机会在这里跟大家讲一下“益生菌的前世今生”。
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大家知道，现在有这么一类微生物，当它活着被摄入人体后，会对人体造成有益的影响，现在大家都把它叫作益生菌。
那说起“益生菌”这个词，它的英文是“Probiotics”，这个英文其实是来源于希腊语的“pro bios”，它的意思就是 For life——也就是终生、益生的意思。
最早“Probiotics”是在 1953 年被提出的，当时是为了说明含有抗生素以及抑菌物质的这么一类有益食物的组合。
在 1965 年，《科学》杂志的一篇文章进一步推广了“Probiotics”的含义，当时就把“Probiotics”定义为由微生物产生的生长促进因子。
这虽然是一个比较新的名词，其实在此前的几个世纪，人们已经发现带有活的微生物的食品给人体带来的健康益处。
但是直到 20 世纪初，研究者们才提出可以用活的有益的细菌去拮抗有害的微生物，来调节你的肠道菌群，才提出了“益生菌”这个概念。
那么说到益生菌，就不得不提到一个人——伊利亚·梅契尼科夫这个被称之为益生菌之父的人。梅契尼柯夫是俄国的著名科学家，是 1908 年的诺贝尔奖获得者之一。
在 1903 年的时候，梅契尼柯夫对衰老和健康开始感兴趣。当时他就发现，在保加利亚有很多的百岁老人，而在当地，大家每天都会饮用酸奶。
因此，他把保加利亚老人的健康与长寿归因于当地这种保加利亚酸奶里面的微生物，他把这些酸奶里面的微生物定名为“保加利亚乳杆菌”。
虽然“酸奶促进长寿”这么一个概念在今天其实还是有很多的争议，但是梅契尼柯夫确实是世界上第一个提出“用乳酸菌来调节肠道菌群，维持肠道健康”这么一个概念的人。
这激发了另一位来自日本的科学家——代田稔，他开始研究细菌和人体健康之间的关系。在 1930 年，他成功地分离出了干酪乳杆菌，并把这一株干酪乳杆菌定名为“干酪乳杆菌代田株”。
这株菌有很强的耐胃酸的能力，它能够活着进入肠道，于是这株菌也就成就了现在大家在市场上看到的非常受欢迎的一款乳酸菌饮品——也就是养乐多。
在 2001 年的时候，联合国粮农组织和世界卫生组织给“益生菌”下了一个定义——益生菌就是一种活的微生物，被足量摄入后对宿主有益。
那么这个定义呢，在此之后被广泛的接纳，美国食品化学法典第 8 版第 1 次增补附录 15 也采用了这一个概念。
那么随着大家对于肠道这一个人体的非常重要的器官越来越深入地了解，肠道微生物在最近十年的研究得到了突飞猛进地发展。
与此同时，益生菌的研究也得到了大幅度的增加。大家可以看到，在 2009 年的时候，Pubmed 上益生菌的发表文献还在 6500 多篇左右，但到了 2018 年已经翻倍到了 12000 多篇。
在益生菌市场这方面，据不完全统计，2018 年全球益生菌相关产品的销售总额已经超过了 400 亿美元。大家从这张左边的这张图可以看到，全世界益生菌的消费将近一半集中在我们亚太地区，其次是北美和西欧。
在 2018 年，中国益生菌产品的销售总值达到了 532 亿人民币，占全世界总值的 17.8%。那么预计到 2020 年，中国益生菌产品的产值将会达到 850 亿。所以在中国，益生菌产业有着非常广阔的市场空间。
不同种类的益生菌发挥着各自不同的功能，益生菌现在大致可以分为三类，也就是传统的益生乳酸菌、非乳酸益生菌以及下一代益生菌。
那么“乳酸菌”这个概念，其实它不是一个非常严格的生物学分类名词。它是指这么一类微生物，它们可以利用糖产生乳酸，但是不产芽孢，同时又是革兰氏染色阳性的这么一类细菌。
传统的益生乳酸菌——也就是我们现在见得最多的这类益生菌，它主要分布于食品，人体的消化道、生殖道以及我们的体表。
那么在这些传统的益生乳酸菌中间，乳杆菌又是其中的“种”数最多的一个“属”。
传统意义上的乳酸菌，它包括乳杆菌、双歧杆菌、乳球菌、片球菌、链球菌以及肠球菌等等。但这其中，乳杆菌就包括了噬酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪、副干酪和发酵等十几种乳杆菌。
而在双歧杆菌里面呢，我们现在常用的传统的益生乳酸菌主要包括六种，分别是两歧双歧杆菌、动物双歧杆菌乳酸亚种、长双岐杆菌长亚种、长双岐杆菌婴儿亚种、短双歧杆菌以及青春双歧杆菌。
那么除了传统的益生乳酸菌以外，另一类非乳酸菌益生菌，相对它的研究就比较少。它主要是基于自古以来人们的饮食传统以及对其安全性和功能的长期论证，确认这一类微生物对人体也有益生功能。
这一类主要包括可以缓解急性腹泻、炎症性肠病的布拉迪酵母；可以缓解急性和慢性腹泻、慢性的便秘、腹胀以及消化困难的凝结芽孢杆菌；还有可以起到免疫调节作用、预防肿瘤的丁酸梭菌等等。
还有在我们人体里面起着特殊功效的这么一类非常难培养的微生物。因为它非常难培养，所以它的前期的研究很少，但是近几年的研究已经证明，这一类菌具有非常大的益生潜力，我们称它为“下一代益生菌”，像阿克曼氏菌、脆弱拟杆菌、柔嫩梭菌等等。
那么随着益生菌的益生功能被人们越来越多地揭示，现在人们认为益生菌的益生功能已经涉及到我们人体的各个角落。
在 2011 年，世界胃肠病学组织颁布的《益生菌证据等级全球概况汇总》里面，把益生菌的益生功能大致分成了四类。
其中第一类是指具有非常强有力的证据支持的这么一类，包括治疗急性腹泻、抗生素相关的腹泻和便秘，预防儿童和青少年因为牛奶引起的食物过敏。
第二类是指现有大量且有效证据支持“益生菌具有某种功能”，这些功能包括特异性的湿疹和旅行性腹泻。
第三类是现有的文献，包括实验已经显示其有治疗前景，包括儿童的呼吸道感染、牙周炎、鼻部的病原体的拮抗，包括抗生素治疗导致的艰难梭菌感染、肠炎复发以及炎性肠病等等。
那么最后是指未来它具有潜在应用价值的这么一类益生菌。这类益生菌所涉及到的疾病主要是类风湿性关节炎、肠易激综合征、结肠癌、膀胱癌、酒精引起的肝病、糖尿病和排异反应等等。
当然大家看，上图是 2011 年这样一个汇总，其实到现在 2019 年，将近十年的研究，现在越来越多的益生菌功能被证实，其实我们发现益生菌还有很多我们曾经没有想象到的益生作用。
那么说到益生菌，我们就不得不提到肠道微生物。
在我们的肠道里面，肠道微生物总量与人体自身的细胞总数是相当的，也正是因为有了益生菌跟我们肠道微生物的互作，才使得益生菌能够缓解我们身体的一些疾病的发生和发展。
现在普遍认为肠道微生物与我们大部分的慢性疾病都存在关联。
所以 Ⅱ 型糖尿病现在已经——也是第一个被定义肠道菌群特征的这么一类人类的慢性病。
其实人体还有很多其他的部位也滋生着大量的微生物，那么这些部位包括口腔、呼吸道、皮肤以及生殖道。在这些微生物大量聚集的人体部位，现在越来越多的证据也证明，益生菌能够在这些部位发挥其益生功效。
现在已经发现，益生菌可以在肠道健康、免疫发育、营养代谢、情绪管理、肝脏疾病、口腔疾病、妇科疾病以及皮肤健康这些方面发挥其益生功效。
说了这么多，大家可能会问：“益生菌到底是通过什么机制，通过什么物质来实现了它对代谢系统、免疫系统以及神经系统的调节呢？”
其实现在普遍被大家接受的是，我们无论代谢系统疾病、免疫系统疾病还是神经系统疾病，这类疾病的发生和发展都与我们肠道内环境的变化是分不开的。
肠道内环境的变化——尤其是肠道菌群的紊乱，最终会导致我们肠道屏障的损伤，提高我们肠道的屏障的通透性，从而造成周身性的炎症。
这些周身性炎症最终作用到像胰岛、像中枢神经这些部位，就会导致相应的代谢性疾病和精神类疾病。
那么我们的益生菌自身的代谢产物，包括益生菌对肠道菌群调节后，我们肠道里面这些微生物的代谢产物的变化最终会影响到肠道屏障，降低肠道屏障的通透性，从而降低我们周身性的炎症。
正是因为这种周身性炎症的降低，从而使得人在代谢系统、免疫系统以及神经系统上发生相应的疾病的几率就大大的降低。
那么这些物质包括哪些？主要就包括短链脂肪酸、胞外多糖、细菌素、色氨酸和色氨酸代谢物、肌苷以及共轭亚油酸等等。
我们下面就来具体的了解一下，针对于具有代表性的几个代谢性疾病——精神类疾病以及消化类疾病，益生菌到底是怎么缓解的。这其中也有我所在的团队做的一些工作，那在这里给大家介绍一下。
首先针对于 Ⅱ 型糖尿病，益生菌缓解 Ⅱ 型糖尿病可能的机制是——益生菌能够改善肠道菌群的结构，降低肠道通透性，降低循环的内毒素以及降低周身性的炎症，从而最终改善胰岛素抵抗。
同时另一方面，益生菌促进了乙酸盐以及丁酸酯的产生，这两种最常见的短链脂肪酸能够与相应的受体结合，并诱导下游的 GLP-1 以及 PYY 的分泌，通过对胰腺功能以及胰岛素释放的影响，最终降低血糖。
那么对于肥胖，这可能是大家比较感兴趣的一个问题。
当益生菌和益生元被摄入之后，除了在前面我们介绍 Ⅱ 型糖尿病提到的，它可能通过肠道屏障的修复以及 GLP-1 和 PYY 这一类激素的分泌的调节以外，它还可以通过脑-肠轴直接作用到下丘脑，抑制下丘脑释放一些促进食欲相关激素的释放。说白了就是抑制你的食欲，减少你的能量摄入。
同时它会影响到胆汁酸，从而使得胆汁酸影响到机体的糖脂代谢，增加白色脂肪和棕色脂肪非颤栗性的发热，缓解瘦素抵抗。
那么益生菌是如何缓解便秘的？
首先，益生菌产生的短链脂肪酸，能够刺激肠道里面的肠嗜铬细胞分泌五羟色胺，那么这个五羟色胺能够作用在平滑肌上相应的五羟色胺受体，导致肠道收缩，从而缓解便秘。
短链脂肪酸还可以通过增加肠道的调节性 T 细胞，缓解肠道的炎症，改善便秘。此外呢，肠道微生物所代谢产生的一类气体，比如说甲烷还有氢气，是可以直接通过中枢神经来对肠道蠕动进行调节的。
最后，益生菌对精神类疾病（典型的例子是抑郁）的缓解机制，这个也是我们实验室提出来的一个新的机制。
也就说人之所以会抑郁，它其中有很大一块原因，是因为你的中枢神经的五羟色胺的失调以及 HPA 轴亢进。
那么我们说人体外周循环的五羟色胺，其中 90%都是来自于肠道的叫作肠嗜铬细胞这么一个细胞，它是产生五羟色胺的主要的场所。
但是五羟色胺有一个特点，它是没有办法通过血脑屏障的，所以因此你提高外周血的五羟色胺，它并不能提高你中枢神经的五羟色胺水平。而五羟色胺的前体——五羟色胺酸可以，它可以通过血脑屏障。
我们就发现有这么一株短双歧乳杆菌，可以通过肠道菌群的改变（当然，它其实是一个综合作用），刺激肠道的肠嗜铬细胞，大量地释放五羟色胺的前体——五羟色胺酸，从而提高了外周血里面五羟色胺酸的水平，最终间接地提高了大脑里面五羟色胺的水平，从而促进了抑郁症状的缓解。
那么未来益生菌的主要研究趋势在哪里？首先第一点，就是我们菌株的本土化。
现在越来越多的研究证明，不同的地区、不同的饮食、不同的生活习惯甚至是不同的遗传背景的人群，他们的肠道微生物的结构是有非常明显的区别的。
现在我们市场上常见的这些商品化益生菌，很可能对于我们中国人群肠道来说并不是最合适的。因此我们需要根据中国人群的肠道，去开发适应我们中国人群的相应的益生菌产品。
那么来自于中国人群健康肠道或者说是传统的发酵食品的益生菌，将成为开发适合中国市场的益生菌产品的最佳原料。这些微生物将会是未来中国本土化菌株、本土化的益生菌产品发展的最佳原动力。
我们说，即使是在同一个地区、不同的个体，由于其饮食的差异，包括遗传背景的差异，它都会对同一个益生菌的响应会有巨大的差别。
我们经常会听到说：“为什么你吃的这个益生菌有效，而我吃了就没效？”那么这个其实和每一位受体自身的肠道微生物的特征，以及包括你自己的遗传背景是密切相关的。
这就需要我们通过大数据分析，来基于每个人个体差异的肠道菌群以及你的遗传背景，去设计针对于不同的个体的具有个性化营养属性的相应益生菌配方。
那么随着我们现在对于益生菌的功能，包括肠道微生物功能理解的深入，我们未来就有机会能够更深入的、更全面的去对我们人体肠道内这些非常难培养的，但是又具有特殊生理功能的这一类微生物去进一步的深入研究，从而去拓展“益生菌”这个科学概念。
2017 年，爱尔兰皇家科学院院士 Colin Hill 和他的团队在 Nature Microbiology（《自然·微生物学》）上面发表了前瞻性论述，正式的提出了“下一代益生菌”这个概念。
他们认为“下一代益生菌”应该包括各类尚未得到应用的肠道非典型的益生菌以及基因改良微生物。这类“下一代益生菌”应该是过往研究益生菌及肠道微生物的实验室的研究对象，这类菌最终可能会并入益生菌名单或者转变成为生物药物。
那么我所在的研究团队——江南大学益生菌理论与技术研究团队呢，我们在这一块上面也做了非常多的研究。
我们的团队一共有近 30 位科研工作者。
在我们研究团队建立的国内唯一被科技部认定的“益生菌与肠道健康国际联合研究中心”，下设有六个主要研究团队，分布于世界的 13 个国家。
外方合作专家有 20 余人，其中有四位是美国微生物科学院院士，还有四位爱尔兰皇家科学院院士。
我们团队的针对益生菌的研究主要是集中在四个方向，包括功能性益生菌的资源挖掘，益生菌的益生机制解析，以及我们中国人群肠道菌群的特征解析，还有益生菌的产业化应用。
那么对于益生菌菌种资源挖掘呢，我们团队已经建立了微生物的菌相以及基因型分型明确的菌种资源库。
我们所采集的样本已经遍布全国 29 个省、自治区和直辖市，共 60 余的市。我们一共采集了将近 4000 份的健康人群的样本和 1000 多份来自于发酵食品的样本。
基于这个样本库，我们已经实现了超过 15000 株，来自于 130 个种或者亚种的益生菌资源库。同时我们也对其中的 30 余种——超过 3000 株的益生菌进行了全菌全基因组测序以及基因组分型。
基于这个已有的益生菌资源库，我们在日化类以及食品类等领域，针对十余种功能，开发出了具有特定的生理功能的益生菌 200 余株，共申报了 70 余项国内外的发明专利。
我们也针对于高密度培养、高活性制备且高稳定性保持等关键技术进行了研发和突破，从而促进了产业化生产。
最后，我们也针对于中国人群肠道的特征进行解析，以及中国人群疾病发生发展与肠道微生物的相关性解析，再加上益生菌及膳食因子调控肠道菌群的分子机制解析。
我们力图去开发符合中国人群需求的优良本土化菌株，同时开发益生菌和膳食因子精准调控肠道微生物、实现疾病防控的这么一种膳食策略。
图上是我们实验室开发的比较有代表性的几株产业化的菌株。
那么近些年来呢，我们团队跟国内的、国际的知名企业开展了广泛的产学研合作。
我们开发的菌种通过这些合作的企业最终变成了产品，进入到了千家万户。
我们也希望大家能够持续地关注我们研究团队的研究工作，我们希望在未来能够为大家献上更多、更优秀、更安全以及更有效的益生菌产品。
谢谢大家！