热心肠先生：62 张幻灯纵览 2019 年肠道故事和研究大势
2020 年 1 月 4 日，我在台湾“中研院”举办的“第 4 届亚洲微生物组趋势论坛”上作了一个分享，介绍了 2019 年全球肠道研究领域值得关注的故事，以及近年来相关领域的研究趋势。
今天将这个演讲的幻灯片（图片版）分享给大家，并配上简要的文字介绍，希望能带给大家一些启发。
如果你需要幻灯的 pdf 版本，请按照以下方法加入“热心肠菌群”微信群：
本演讲的幻灯片 .pdf 版将在热心肠菌群微信群分享，感兴趣的读者请按以下方法申请入群：
同时需要特别提醒的是，在我幻灯中展示的数据分析结果，我们将在 7 月发布的《全球肠道菌群研究白皮书》中做更为充分的展示和阐述，敬请期待届时的分析报告。
2019 年全球肠道尤其是肠道菌群研究依然精彩纷呈，可讲的故事非常多，我就从几个就近的故事开始说起。
首先是大家都非常熟悉的香港中文大学于君教授的故事。
于老师同样参加了“第 4 届亚洲微生物组趋势论坛”并在 1 月 3 日发表了关于“大肠癌中的非细菌微生物”的精彩演讲。我也很欣喜这次能在台北再次见到于老师并有深入的交流。
延伸阅读：于君：5400 字详解大肠癌和菌群关系的 5 大问题！
就是在我和于老师在台北见面的同时，我们发布了《热心肠日报》 2019 榜单，于老师入选“全球肠道菌群研究十大人物”。
延伸阅读：
于老师的入选是实至名归的，我们在入选理由中写道：“她和团队多年来的努力，为阐释肠道菌群在结直肠癌发病机制中的作用及其在临床上的应用转化做出了卓越贡献，有很高的国际影响力。
据统计，于君老师迄今已发表近 390 篇论文了，其中影响因子超过 10 分的论文有 80 多篇。2019 年，她和团队在结直肠癌的早期筛查和促癌机制方面，又取得了多项瞩目成果，是肿瘤肠道微生态领域中持续高水平、高产出的科学家典范”。
第二个故事我们关注中山大学医学院赵文婧教授的重要研究进展——正常菌群诱导的母源 IgG，通过母乳保护后代抵御感染。
应该说，这个非常系统的科学研究本身还是有点难懂的，不过我们在 2019 年 12 月 8 日，邀请了赵老师参加了《肠·道》演讲，她详细介绍了这个研究背后的故事：
延伸阅读：赵文婧：宿主-菌群藏“四角戏”，母乳抗体背后有玄机！
同时在发表于《自然》杂志的研究论文上线以后，我们还刊发了对赵老师的专访：
延伸阅读：Nature：保护后代的特定母乳抗体，源于母体肠菌（附赵文婧专访）
大家感兴趣可以去深入了解。
这是一个有关于母体的正常肠道菌群诱导的抗体通过母乳传递给后代，并保护后代免受病原体侵袭的故事。
上面这张图表示的是母鼠肠道里共生的特定细菌（Pantoea）诱导产生 IgG。
这张图说明的是产生的 IgG 通过母乳转移到幼鼠的肠道，由于肠产毒素大肠杆菌（ETEC）有和 Pantoea 菌属相似的可被同一 IgG 识别的表位，因此会被清除，幼鼠被得以保护。
这篇文章发表于 2020 年 1 月初，但是因为我们在 2019 年就已经获悉细节，因此我把它作为 2019 年的重要故事。
这项工作是赵文婧老师在哈佛大学医学院做博士后工作期间，与两位美国科学院院士 John Mekalanos 和 Dennis Kasper 教授、以及 Dennis Kasper 教授的中国学生郑文博士合作完成的。
而需要顺带介绍的是，Dennis Kasper 教授团队在 2019 年 12 月底，同样在《自然》杂志上发表了高水平的肠道菌群研究论文，阐述宿主-菌群的胆汁酸互作如何调节肠道里的特定调节型 T 细胞。
在这篇文章里，我们同样看到了郑文的名字，还有宋新阳、孙喜梅、吴萌、张彦波等几位中国年轻人的名字。这其实给我很大的振奋——未来这些中国年轻人里，一定会有更多像赵文婧老师一样回到中国工作的，他们会推动中国的相关研究向更高水平发展。
顺便说一下吴萌博士的故事，在她于清华生物系求学期间，我曾经是她的政治辅导员。后来她去了美国圣路易斯华盛顿大学的 Jeffrey Gordon 实验室读博士，并在 2015 年在《科学》杂志发表了非常重要的肠道菌群研究。
2016 年 1 月 5 日，我曾经邀请吴萌博士在清华进行了相关分享，感兴趣的人可以点击下文了解：
第三个故事，我们继续关注一位中国女科学家——中科院上海药物所的耿美玉教授。
应该说，围绕着耿老师和团队开发的抗阿尔兹海默症药物 GV-971 的争议至今没有平息，后面应该还需要有更多基础和临床研究数据来支持这个新药的效果。
但是大家可以先关注低聚果糖、菊粉的分子结构式，这是典型的不同链长组成的寡糖、多糖混合物的结构。而在 GV-971 之前，低聚果糖、菊粉（混合型聚果糖）、低聚半乳糖等糖类已经被证明可以作为益生元改善肠道菌群，并促进一些生理机能的改善。
这是 GV-971 的分子结构式，我们也可以看到是一个不同链长的糖类混合物。
而它则是甘露寡糖二酸（钠），关于甘露寡糖的益生元作用也有一些研究文献支持。
之前耿美玉教授团队在 Cell Research 杂志上发表文章，阐述了 GV-971 通过肠脑轴以改善阿尔兹海默症的机制。这篇文章目前存在争议，因此不少人怀疑 GV-971 是否可以真正起效。
我给大家讲这个故事的目的，或许并不是关注争议本身，而是我个人觉得可以给耿老师团队、GV-971 都多一点点时间，可以期待一下后续的数据和论文，再行判断。我个人对 GV-971 等寡糖、多糖类物质可能对阿尔兹海默症等神经性疾病有改善作用持相对乐观态度。
第四个故事非常宏大，我们从霍金教授开始讲起。
在 2019 年，其实是有与已经去世的霍金教授直接相关的肠道菌群故事的——以色列魏兹曼研究所的 EranSegal、Eran Elinav 等人在《自然》杂志发表文章，阐述了与渐冻症相关的肠道菌群特征。
而霍金教授正是渐冻症患者并因此去世。
不过我不会展开霍金和渐冻症的故事，而要讲讲在 2019 年获得“霍金教授奖”的比尔盖茨的故事。
这几年来非常关注肠道菌群并布局了不少公益和商业投资的比尔盖茨，在他的获奖感言中，特别提到了致力于在落后国家解决营养不良问题的 Jeffrey Gordon 教授以及他在肠道菌群方面的卓越贡献。
他认为：“科学家们已经找到了解决营养不良问题的最后一个谜团，就是对生活在我们身体里的微生物的科学理解。”
这就是 Jeffrey Gordon 教授，我们前面提到的吴萌博士就是在他的实验室拿到了博士学位。
2006 年，整整 13 年前（站在 2019 年视角），《自然》杂志以 Inside Story（身体里的故事）为封面主题，发表了 Jeffrey Gordon 教授团队在肠道菌群领域的历史性论文——揭示了来自肥胖人士的粪便中的细菌会让无菌小鼠长得更胖。
加上之前 Jeffrey Gordon 教授团队在 PNAS 等期刊上发表的论文，从此以后，肠道菌群能够影响包括人在内的动物表型（如肥胖、糖尿病、高血压等）的概念被逐渐建立起来，并发展成为了如今这个影响深远的生命科学研究领域。
13 年以后，Jeffrey Gordon 教授团队依然是世界最强的肠道菌群研究力量之一。
除了比尔盖茨提及的这项于 2013 年发表的营养不良相关的肠道菌群研究外，该团队在过去十几年还发表了大量相关研究。
而在 2019 年，他们又在《科学》杂志上发表了背靠背的两篇论文，阐述如何通过研究营养不良儿童的肠道菌群特征，从而利用成本低廉的干预方案帮助改善营养不良。
这两篇论文发表后的第一时间，我在我的朋友圈曾这么写到：“Jeffrey Gordon 教授和团队真了不起，今天两篇 Science 再次让我要由衷向他们致敬：①一直保持超高水平的菌群研究能力；② 心系天下苍生，造福贫苦国家的营养不良儿童”。
这就是当时 Jeffrey Gordon 教授团队发表的两篇论文首页和当时《科学》杂志配发的介绍文章。
其中一篇是典型的肠道菌群特征的基础研究论文，通过分析孟加拉国、印度、秘鲁等国家儿童的肠道菌群，确定了可反映肠道菌群发育程度的 15 种细菌组成的集合。
另一篇论文则介绍了如何利用成本低廉的含鹰嘴豆粉、香蕉、大豆粉和花生粉的辅食，通过促进菌群成熟（促进前一篇文章所提及的 15 株菌成为优势菌）以改善营养不良儿童的健康状态。
一项基础研究，一项造福于人的干预研究，确实充分展示了 Jeffrey Gordon 教授团队的科学实力，也展示了肠道菌群研究最终能造福于民的巨大潜力。
同时，Jeffrey Gordon 教授带领团队在 2019 年还有多项重量级研究发表，因此他本人也获评《热心肠日报》2019 年度榜单的“全球肠道菌群研究十大人物”。
讲完四个有关于 2019 年的肠道菌群研究的故事，我们来小结一下不俗的 2019。
其实在 2019 年，不仅仅是 Jeffrey Gordon 带给我们惊喜。《热心肠日报》 解读的 2700 多篇肠道及其相关领域的 SCI 论文中，影响因子超过 15 分的有 900 多篇，来自 Cell 、Nature 、Science 的文章 160 篇，来自 NEJM 、Lancet 、JAMA 的文章约 100 篇。
全球肠道菌群研究再次取得年度丰收！
尤其值得一提的是美国 NIH“人类微生物组计划二期”也就是“整合人类微生物组计划（iHMP）”的研究结果公布。
第一个项目方向揭示了糖尿病前期的宿主和菌群特征。
第二个项目方向揭示了炎症性肠病的肠道菌群特征。
第三个项目方向关于与妊娠有关的女性阴道菌群特征。
应该说，iHMP 三个研究方向的结果发表，让人类对于自己共生的菌群的了解又向前推进了一步。发表了其中两篇重要论文的《自然》杂志（另一篇发表在《自然·医学》杂志）专门再次用了 Inside Story 为封面主题，记录下了历史性事件。
2006~2019，同样的杂志，同样的封面主题，遥相呼应，背后是一段激动人心、可歌可泣的科学探索历程。
在我们之前发布的《关于肠道菌群研究的 7 大事实和 5 大倡议》一文中，有如下表述：
通过搜索 PubMed 可以看出，在 2006 年以前，“菌群”和“肠道菌群”相关文献数量非常少。
而在过往 13 年，PubMed 中每年收录的“菌群”研究文献的数目，从 2006 年的 300 余篇增长到 2018 年的 11000 余篇，增长 30 多倍。截止到 12 月 12 日，2019 年 PubMed 收录的相关文献已达 13800 余篇，预计全年会超过 15000 篇。
单独搜索“肠道菌群”相关研究文献，在过去 13 年占菌群相关研究数的比例基本保持在 60% 上下，数目从 2006 年的 170 余篇增加到 2018 年的 6300 余 篇，2019 年预计会突破 8500 篇。
以上数据说明，肠道菌群已经走入科学研究的舞台中央。而在可预见的未来，相关文献还会快速增加，肠道菌群研究热潮还会持续。
2019 年 6 月，由 Nature 推出的 Milestones（里程碑）专刊，也详尽地总结了人体菌群研究的重大里程碑事件，大部分是在 2006 年及之后的年份发生。
2006 年及之前的里程碑事件。
2006 年之后的里程碑事件
总结起来，肠道菌群已经成为重要的不可或缺的生命科学研究领域，该领域展现出勃勃生机并会在未来持续改变人类对自身和周边的认知，促进基础研究和临床医学的快速发展，并最终形成众多干预方案造福于人类本身。
在我们针对《热心肠日报》所收录文献的分析中，可以明显看到相关领域的研究有十大趋势，感兴趣的读者可以点击上面的图片阅读。
而站在 2019 年，我总是在强调一件事，那就是我们要更多地从关注“肠道菌群”转为关注“肠道”。
确实，我们必须感谢肠道菌群研究的开拓者们，他们逐步在揭开人体菌群的秘密，更是积累了多组学、系统生物学、人工智能等等一整套系统生物学方法。
所以在菌群之外，针对复杂系统的量化评估变成了现实，营养和代谢等方面的研究真正走向精准化，食品科学、药学、营养学、中医药等领域将会有颠覆性发现和应用。
因此，从现在开始多关注肠道——包括菌群在内的肠道，应该成为更大的共识。
讲完了“故事”，我们来关注“数据”，从数据看整个肠道（当然，大部分还是肠道菌群）研究的发展趋势。
我们对 2000~2019 年近 20 年的 Webof Science 数据进行了分析，发现总计有近 5.6 万相关文献发表在 3700 余种期刊上。
其中“发文量最多的前 15 种期刊”及“按全部文献的标题统计生成的词云”请点击上图查阅。
我们分析了不同影响因子（按 2019 年最新数据）区间的期刊发表的相关论文数，可以看到相关期刊发表的菌群研究均暴增。
2071 篇在 SCI 的学科分类中引用量排在前 1%，被评为高被引论文。但是我们可以发现是在 2009 年之后肠道菌群领域才普遍出现高被引论文，这个与之前我们提到的 2006 年前后这个领域才开始突飞猛进的描述较为契合。
相关高引论文发表在 Nature、Gut、Science、PNAS 等知名杂志上，不过也有不少论文发表在影响因子较低的 Plos One、Nutrients 等杂志上。
全球有 150 多个国家/地区参与肠道菌群研究，其中以中美两国占比最高，且中国在 2010 年前后占比迅速增加。
肠道菌群是中美两国科技竞争的重要舞台。在数量上看，两国均取得快速增长，但中国增长速度更快，在 2019 年已呈现出赶超迹象；不过从质量上看，中国的高引论文数量离美国还有不小差距，总体只有美国的三分之一左右。
从全球尤其是美国的情况来看，研究爆发背后是巨额投入。2007~2016 年间，NIH 在人类微生物组计划累计投入 2.15 亿美元。2012~2016 年，NIH 在 HMP 之外又投入 7.28 亿美元用于人类微生物组领域其它研究（iHMP）。
与此同时，肠道菌群相关的产业转化也在持续发展，菌群及相关生物技术公司的成立如雨后春笋，资金投入也越来越大。截止到 2019 年，全球有超过 30 亿美元投入到肠道菌群相关创新公司。与基础研究情况类似，美国以超过 24 亿美元投资一马当先，其他国家正迎头追赶。
从中国两岸四地的对比来看，研究中心在大陆，相关研究论文数量遥遥领先，不过台湾、香港都呈现出快速增长的趋势。
我们对 20 年来相关研究文献的关键字进行了分析。
可以明显的看到，炎症、肥胖、艰难梭菌感染、大脑、胰岛素抵抗等关键词的受关注程度上升得最快，一定程度体现出研究热点的发展趋势。
那么在 Web of Science 的数据分析之外，我们也针对《热心肠日报》自身收录的文献进行了一定分析。在我们的日报中，已经解读了近 14000 篇文献，收了 100 多个国家或地区的 5000 多家科研机构里的 9000 多位 PI、70000 多名研究人员发表在 1000 多种杂志的论文。
我们收录并解读的文章中，有大量发表在超高影响因子的期刊上。
这是我们收录的发表在影响因子大于 10 的期刊上的文章数量分布图（2016~2017 年）。
这是 2018 和 2019 年的相关情况。
这是《热心肠日报》收录文献的影响因子分布情况，可以看到低分值论文收录量和比例都逐渐下降。2019 年收录的文献中，影响因子大于 10 的数量已经达到一半。
除 2016 因收录大量历史性代表性高影响因子论文造成的偏倚外，影响因子（中位数）逐年在增加，一定程度上说明相关领域的整体水平和影响力在提升。
而从收录量最大的 12 中期刊来看，Scientific Reports、Frontiers in Microbiology 这两本期刊下降明显，Nature Communications 被收录的文章增长明显。
与前面我们对 Web of Science 数据的分析结果类似，美国、中国处于《热心肠日报》收录的不同国家/地区论文数的前两名。但受限于我们收录文章的质量要求，在《热心肠日报》里，中国被收录的文章数量仅为美国的 40%左右。
在 2016~2019 年不同研究机构研究论文的收录比例分布图中我们可以看到，发文量最多的 50 家机构中，大部分出自美国。中国只有中国科学院、上海交通大学、浙江大学、中科院大学、北京大学榜上有名。
我们也对《热心肠日报》的文献解读文字进行了分年的词云分析，这是 2016 年的情况，我们看到“肠道菌群”处于最醒目位置。
2017 年的词云中，“菌群”压过了“肠道菌群”，红色的“患者”崭露头角。
而到了 2018 年，“患者”已经快到最醒目的中央地位。
2019 年，“患者”正式位居最受关注的中央，从基础研究到临床转化的呼声和实际应用都越来越多。
我们也对《热心肠日报》里的关键字趋势进行了分析，这是部分在过去 4 年增长和下降速度最快的关键字的色块图。
我们单独来看，细胞、小鼠、患者等关键字占比增长明显，尤其值得关注的是“风险”这一关键词也在迅速增加，说明转向转化和应用的研究背后的安全性问题得到更充分的重视。
细菌、感染、益生菌等关键字占比下降明显，说明相关研究的关注度和研究水平在下降。
以上就是我对之前演讲内容的分享，希望确实能够助你涨知识，给你一些启发。不用谢，我是热心肠哦！