3个故事看进展：“肠-脑轴”研究一日千里，产业转化快速推进！
编者按：
肠道和大脑——两个相隔甚远却有着紧密关联的器官。比如，你的大脑会影响你的饮食偏好，又如，肠道会通过某种方式告诉大脑“我吃饱了”。
近年来，随着微生物组研究的兴起，这两个器官间的关联变得更加多元化、复杂化。
如果你在 10 年前问神经学家，你觉得我们肠道里的微生物与精神疾病有关吗？可能很多人会觉得你疯了。
但是过去十年里，来自人类的小型研究和动物模型的证据为我们提供了新见解，肠道菌群或可通过代谢产物作用于大脑，从而影响宿主的心理健康。
今天，我们就来讲 3 个关于脑-肠轴的故事，一起来看看近期有哪些有意思的新发现。
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故事1
喜欢吃糖？和脑-肠轴有关？
“拔丝，是中餐里妙趣横生的菜品。白糖在油中融化，精准控温，不停翻炒，讲究眼疾手快。同样需要手快的还有食客，在热糖将凝未凝的临界点，适时起筷，甜蜜一丝一缕，稍纵即逝。”
流口水了吗？哈哈！这是《风味人间 2》第一集《甜蜜缥缈录》里的文案，在这个世界上，几乎没有人可以拒绝糖所带来的快乐。
在当今的食品体系中，糖已经成为了一种不可缺少的元素，它是加工食品中最常见的成分之一。糖的本质是一种简单的碳水化合物，属于化学相关的甜味物质，它可以为人体细胞提供能量，但是摄入过多会导致健康问题，比如产生肥胖等疾病。
然而现代食品市场中大部分的食物都含有糖，因此，现代人正在面临着严重的糖健康问题。据美国农业部估计，美国人平均每天消耗 17 茶匙糖，而美国心脏协会（AHA）建议男性每天吃不超过 9 茶匙糖，女性每天吃不超过 6 茶匙糖。
随着人们越来越深地认识到过度摄入糖所造成的危害，人们开始寻求低糖、无糖食品。为了满足消费者的这种诉求，许多食品制造商开始制造低糖、无糖食品，比如使用人造甜味剂替代糖。
然而，即便食物的口味几乎没有差别，很多人依然无法摆脱糖瘾。这究竟是为什么呢？人造甜味剂与糖之间存在什么样的差别呢？
近期，哥伦比亚大学 Charles S. Zuker 团队发表在 Nature 杂志上的一项研究可能给了我们答案。
关于该研究《热心肠日报》做过简要解读：
Nature：喜欢吃糖？关键肠-脑轴神经回路被锁定
Nature[IF:43.07]
① 与人工甜味剂相比，小鼠更偏好含葡萄糖（或其类似物）的饮水，这是因为糖分子（而非甜味剂）能活化脑干孤束尾核（cNST）中的神经元；② 这种作用由肠-脑轴神经回路介导，向小鼠肠道中直接注入葡萄糖，可作用于肠道内的糖转运蛋白/感受器SGLT1，再经迷走神经节神经元，将糖信号传至大脑；③ 沉默该神经回路可抑制小鼠发展出对糖的行为偏好，而人为活化该回路可使小鼠建立新的行为偏好。
The gut–brain axis mediates sugar preference
04-15, doi: 10.1038/s41586-020-2199-7
【主编评语】喜欢吃糖是人和其它动物共同的天性。动物研究表明，对糖的偏好并不需要感知甜味的受体，提示这种偏好的背后还有其他神经机制。Nature发表的一项最新小鼠研究揭示了产生糖偏好的关键肠-脑轴神经途径，发现肠道中的糖可通过迷走神经节中的神经元，向脑干中的神经发送信号，从而驱动对糖的偏好。这些发现或有助于研发治疗“糖上瘾”的干预方法，从而减少过量吃糖引发的慢性疾病。（@mildbreeze）
糖的味道是人类和其它动物的最基本的感官知觉之一。当我们吃糖时，口中识别甜味的受体会向大脑发送信号。先前的工作已经表明糖和人造甜味剂可以使用相同的味觉系统，这就意味着人造甜味剂可以触发口中的甜味受体，并刺激大脑。然而，研究发现，尽管有这种常见的信号传导，小鼠依然会选择糖而不是甜味剂。
有趣的是，缺乏甜味受体的工程小鼠也会表现出对糖的强烈偏好。Zuker 说：“我们猜测这种偏好可能具有精神基础。”
Zuker 领导的这项研究通过小鼠实验发现，当小鼠摄入糖时，除了味觉受体会向大脑发出信号外，肠道中还存在其他受体会对糖产生特殊反应并将糖信号传至大脑，而人造甜味剂不会激活这种脑-肠回路。
这或许可以解释为什么人造甜味剂在舌头上尝起来像糖一样，却始终无法满足我们对糖的欲望。
该论文的共同第一作者 Alexander Sisti 表示：“当我们绕过动物舌头上的甜味受体并将糖直接递送至肠道时，我们发现脑干孤束尾核（cNST）活动增强，某种东西正在从肠道传递到大脑以提示糖的存在。”
当 cNTS 神经元的功能被阻断时，老鼠对糖的偏爱就消失了。而当研究人员活化对来自肠道的糖信号作出反应的脑细胞时，小鼠饮用无糖的 Kool-Aid 饮料也会激活这些细胞。Zuker 说，这些动物的行为就像是在摄取真正的糖一样，实际上这是在欺骗大脑。
Zuker 补充道：“我们需要将糖和甜的概念分开。甜是一种喜欢，糖是一种欲望。这项新的研究揭示了糖偏爱的神经基础……发现这一回路有助于解释糖如何直接影响我们的大脑以促进消耗，它还提供了新的潜在目标和机会，能够帮助我们减少对糖的过度需求。”
然而，肠道与大脑的沟通绝不只有糖那么简单，定植在肠道中的微生物与大脑之间也存在着复杂的关联。
图片来源：K. Lee / Springer Nature Limited
故事2
乳杆菌改善记忆力？
近年来，脑-肠轴成为微生物研究中的一大热点。过去的研究表明肠道菌群可能与自闭症等精神疾病相关，有研究报道粪菌移植（FMT）改善了部分自闭症儿童的症状1。而最近的几项研究进一步深化了我们对菌群-脑-肠轴的理解。
动画片《哆啦 A 梦》里有很多不可思议的宝贝，其中有一样宝贝被广大学生所青睐，尤其是在临近考试时。没错，就是神奇的记忆面包。只要把需要记忆的内容印在面包上，然后把面包吃掉，就可以在一定时间内记住这些内容。
记忆力一直都是人们所关注的问题，营养品市场中也有不少针对记忆力的产品。那么是否真的有食物可以提高我们的记忆力呢？或许，在未来的某一天，我们可以通过补充益生菌实现这一愿望。
最近，美国能源部国家实验室的研究人员在 Microbiome 杂志上发表了一项研究，该研究发现乳杆菌或可增强记忆。
关于该研究《热心肠日报》做过简要解读：
乳杆菌增强小鼠记忆
Microbiome[IF:10.465]
① 在CC小鼠模型中鉴定出与短期记忆相关的715个SNP，主要富集于参与学习和记忆功能的基因；② 菌群分析表明，乳杆菌科和脱铁杆菌科与记忆力正相关，拟杆菌科和梭菌科与记忆力负相关；③ 给无菌小鼠单定植乳杆菌菌株，能显著改善小鼠记忆，而定植大肠杆菌则无此效果；④ 定植乳杆菌后，小鼠粪便中乳酸等多种代谢物水平升高，口服补充乳酸能增强常规小鼠的记忆；⑤ 定植乳杆菌或补充乳酸，能使小鼠海马中的神经递质GABA水平升高。
Genetic and metabolic links between the murine microbiome and memory
04-17, doi: 10.1186/s40168-020-00817-w
【主编评语】近期研究表明，肠道微生物组可通过肠-脑轴影响宿主行为，《Microbiome》上发表的一项最新研究，在小鼠中分析了宿主遗传、肠道微生物组、代谢组和记忆之间的关联，发现菌群中的乳杆菌属细菌可能通过增加乳酸等代谢产物，影响大脑海马区中的特定神经递质水平，起到增强记忆力的作用。（@mildbreeze）
西北太平洋国家实验室的微生物生态学家、该研究的通讯作者 Janet Jansson 说：“我们的研究表明，微生物群落可能会与基因共同合作影响记忆。”
我们已经知道，益生菌会对人和包括小鼠在内的其他动物产生一些积极益处。我们也已经发现了许多微生物产生的分子通过血液传递影响大脑的案例。然而，迄今为止，我们尚不清楚哪些特定的微生物和微生物分子信使可能会影响记忆。
劳伦斯伯克利国家实验室的生物科学家 Antoine Snijders 说：“我们面临的挑战是，老鼠独特的基因构成和环境条件也会影响它们的记忆和微生物组。要阐明微生物分子是否影响基因，我们需要了解遗传和微生物组之间的相互作用。”
他补充道：“微生物对记忆的影响现在是一个非常活跃的研究方向，过去5年里发表了 100 多篇关于益生菌与记忆之间联系的论文。”
在开始寻找可能与记忆改善有关的分子之前，Jansson、Snijders 和他们的同事先需要确定基因是如何影响记忆的。
研究人员从一组老鼠开始。他们培育了 29 种不同品系的老鼠来模拟人类种群的遗传和生理多样性。这些小鼠具有不同大小、毛色和性格（例如大胆和胆小）特征。另外，研究人员对每种品系的小鼠的基因组进行了测序，以了解小鼠的遗传特征。
然后，研究人员对每个品系的小鼠进行了记忆测试，并将每种品系的小鼠的遗传变异与记忆结果联系起来。他们发现了两组与记忆相关的基因，一组是新发现的，一组是已被报道过的。
接下来研究人员分析了每种品系的小鼠的肠道菌群，从而将微生物与已有的遗传信息和记忆联系起来，他们发现了 4 种与改善记忆有关的微生物，其中最常见的一种是罗伊氏乳杆菌。
为了验证这种联系，研究人员将罗伊氏乳杆菌喂食给没有任何肠道菌群的无菌小鼠，然后测试它们的记忆力。他们发现，与不喂食微生物的无菌小鼠相比，喂食乳杆菌的小鼠的记忆力得到了显著改善。
“虽然之前有报道称乳酸菌和记忆之间存在联系，但是没有排除基因的影响。而我们的研究中进一步证实了这一关联。”Snijders 说。
最后，研究人员想要确定哪些与微生物相关的分子可能与增强记忆有关。乳酸是常见的乳杆菌代谢分子副产物之一。于是，研究人员用乳酸喂养了之前被鉴定为记忆力差的老鼠，发现它们的记忆力得到了改善。
喂食乳酸或乳酸菌的小鼠体内的氨基丁酸（GABA）含量都有所增加，而 GABA 是一种与小鼠大脑记忆形成有关的分子信使。
那么这种分子机制是否也适用于人类呢？
卢森堡大学 Paul Wilmes 教授开发了一种微型芯片，可以模拟微生物与人类肠道组织间的互作，Wilmes 和他的同事在这个芯片上测试了罗伊氏乳杆菌，发现微生物产生的乳酸可以通过人体肠道组织，这说明乳酸可以进入血液，所以有可能会进入大脑，影响人的记忆力。
Jansson 说：“虽然这项研究加强了饮食、基因和行为（如记忆）之间的联系，但还需要进一步的研究来证明乳酸菌是否能够改善人类的记忆。”
通过代谢产物影响其他组织是微生物作用于宿主整体健康的重要途径之一。除了乳酸以外，最近还发现了 2 种新的代谢产物能够通过分子模拟的方式影响大脑功能。
故事3
分子模拟抑制肉碱
3 月，Science Advances 杂志发表的一项格拉斯哥大学和阿斯利康制药公司的合作研究揭示了肠道菌群代谢物影响大脑的新方式。该研究发现了 2 种与肉毒碱结构相似的细菌代谢物会进入大脑特定的部位影响大脑的功能。
关于该研究《热心肠日报》做过简要解读：
Science子刊：肠道菌群代谢物影响大脑的新方式
Science advances[IF:12.804]
① 鉴定出2种新的细菌代谢物，3-甲基-4-(三甲胺)丁酸酯和4-(三甲胺)戊酸酯，存在于有菌小鼠的肠道和大脑中，而在无菌小鼠中缺失；② 从小鼠粪便中筛选培养，发现肠道内共生的梭菌属菌株是其产生菌；③ 这2种代谢物不仅结构与肉碱相似，还与肉碱在脑白质中定位于相同的区域，并在小鼠脑白质原代细胞中拮抗肉碱的功能，抑制其介导的线粒体脂肪酸氧化；④ 菌群代谢物可通过分子模拟来介导肠脑沟通。
Microbiome-derived carnitine mimics as previously unknown mediators of gut-brain axis communication
03-11, doi: 10.1126/sciadv.aax6328
【主编评语】很多神经疾病都与肠道微生物组的变化相关，菌群产物是肠-脑轴相互作用中的重要介质。Science Advances上发表的一项研究鉴定出2种新的肠道菌群代谢物，可在小鼠大脑中对其结构类似物肉碱起拮抗作用，抑制脂肪酸氧化，说明分子模拟（molecular mimicry）是菌群代谢物介导肠脑轴沟通的一种新机制。（@mildbreeze）
在这项研究中，研究人员使用了一种叫做质谱成像（MSI）的技术来绘制肠道微生物产生的分子的图谱。
该研究的通讯作者 Dόnal Wall 博士说：“肠道微生物和大脑之间的沟通现在被认为对神经系统的健康起着重要的作用。我们在这项研究中使用的新技术使我们能够证明肠道微生物与大脑之间的分子交换，这可能在许多疾病中具有重要的生物学意义。
鉴于肠道菌群的变化与许多神经系统疾病有关，了解肠道和大脑之间的微生物交流比任何时候都更重要。”
在这项研究中，研究人员不仅发现这些分子能够模仿肉碱的结构，而且它们与肉碱在脑白质中定位于相同的区域，并能够拮抗肉碱的功能，从而抑制肉碱介导的线粒体脂肪酸氧化。这是首次对一种抑制中枢神经系统线粒体功能的微生物分子进行描述。
该研究的作者之一格拉斯哥大学的 Richard Burchmore 博士说：“考虑到这些分子及其位置功能，我们需要进一步研究微生物对神经系统的作用，尤其应该注意肠道菌群与线粒体功能出现障碍或受到干扰的部位之间的联系。”
阿斯利康临床药理学和安全科学研发部的成像与人工智能负责人 Richard Goodwin 博士评论说：“成像技术的进步，如 MSI，使科学家能够以前所未有的分辨率看到发生在他们样本中的事件。这一合作是一个很好的例子，说明了 MSI 如何能够以一种创新的方式被利用，从而提供有价值的科学见解，加深了人们对此前知之甚少的分子关系的理解。”
必要的挑战
近年来，随着技术的不断进步，我们看到越来越多关于脑-肠轴的新进展。除了今天所讲的几个故事外，近期脑-肠轴还有许多其它新发现。
1 月发表在 Molecular Psychiatry 杂志的一项研究提出可以利用肠道菌群评估抑郁表型2。
2 月，Nature 杂志发表了一项研究发现肠道菌群可以作用于结肠神经从而调控肠道蠕动3。
3 月，西安交大一附医院马现仓团队和华大基因贾慧珏团队等的合作研究鉴定了精神分裂症患者的肠道菌群特征4。
此外，也有很多微生物初创公司在积极将这些研究转化为临床干预手段。
3 月 25 日，脑-肠轴新药研发公司 Kallyope 宣布完成 1.12 亿美元的 C 轮融资，以推进在研产品组合进入临床开发阶段。
（更多信息推荐阅读：脑肠轴新药研发公司Kallyope融资 1.12 亿美元）
4 月 2 日，生物技术公司 Axial Biotherapeutics 公司治疗自闭症的候选药物 AB-2004 进入 1b/2a 期。
（更多信息推荐阅读：Axial Biotherapeutics公司自闭症脑-肠轴候选药物新进展）
4 月 17 日，法国生物科技公司 LNC Therapeutics 获得授权可使用一株特定肠道菌群用于治疗抑郁症、焦虑症等精神类疾病。
（更多信息推荐阅读：LNC 获新菌株治疗精神类疾病）
尽管，我们已经有了很多新发现和新进展，但是迄今为止，该领域的很多工作都是在动物模型中进行的，因此，确定这些结论是否能够应用于人类是至关重要且具有挑战性的。
目前，已经有一些研究开始尝试探究这些联系是否发生在人身上，其中一个例子是有一项研究使用了超过 1000 人的数据调查了粪便微生物组与生活质量之间的关系，以鉴定与更高生活质量或抑郁症相关的细菌5。
随着我们对脑-肠轴的理解的逐步深入，我们会寻找到越来越多的治疗新方案。也许未来，我们可以通过饮食疗法作用于大脑，以治疗精神类疾病。反之，我们还可以通过心理疗法等方法来干预大脑，以治疗肠易激综合症等胃肠道疾病。
让我们共同期待这一领域的更多新进展吧！
参考文献及资料：
1.Svoboda E. Could the gutmicrobiome be linked to autism?[J]. Nature, 2020, 577(7792): S14-S15.
2.Stevens B R, Roesch L, Thiago P, et al. Depression phenotype identified by using single nucleotide exact amplicon sequence variants of the human gut microbiome[J]. Molecular Psychiatry, 2020: 1-11.
3.Obata Y, Castaño Á, Boeing S, et al. Neuronal programming by microbiota regulates intestinal physiology[J]. Nature, 2020, 578(7794): 284-289.
4.Zhu F, Ju Y, Wang W, et al. Metagenome-wide association of gut microbiome features for schizophrenia[J]. Nature communications, 2020, 11(1): 1-10.
5.https://www.nature.com/articles/d42859-019-00021-3
6.https://www.genengnews.com/news/gut-brain-circuit-that-isnt-fooled-by-artificial-sweeteners-could-explain-our-sugar-cravings/
7.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/dnnl-sel042820.php
作者｜617
审校｜笑咲