徐希平：24分钟详解大数据时代的精准营养学
大家好，我是徐希平。今天和大家介绍《大数据时代精准营养学科发展的机遇与展望》。
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脑卒中是中国的第一位死因，中国是世界上发病率最高的国家。
在我国，现患的脑卒中患者有 1300 万人，每年死亡人数有 150 万，每年的住院费用接近 500 亿。
我们看一看，中国和美国在重大疾病的死亡死因有什么相同之处和不同之处。
从美国来看，它的第一位死因一直是心脏疾病，脑卒中仅仅占它总死亡的 5%，排列在第 5 位。
在中国，威胁中国居民最严重的疾病是脑卒中，一直居于居民的第一位死因，而缺血性心脏病仅占了第二位。
过去 50 年的时间里，我们看到美国心脑血管病死亡率呈现一个直线性的下降，其中脑卒中下降了有 80%；
在日本，随着它的经济发展，脑卒中也呈现了一个大幅度的下降；
可是在中国，无论是心脏病，还是脑卒中都呈现一个持续性的上升趋势，其中脑卒中呈现一种井喷式的上升。
此外，中美的一个重大的差异是，美国的心脏病死亡是脑卒中的 5 倍左右，而中国心脏病的死亡只有脑卒中的大约 1/3。
是什么原因导致了中美国家重大疾病，尤其是占领死因第一位和第二位的脑卒中和心脏病的差异呢？
那么，这里有一个重要的遗传物质是亚甲基四氢叶酸还原酶，简称叫 MTHFR。这一个基因影响了同型半胱氨酸的代谢，影响了叶酸的吸收、分布和代谢，也影响了脑卒中的发生。
其中，中美人群在基因的突变频率上的差异是导致中美心脑血管疾病差异的一个重要原因。
我们来看一看 MTHFR C677T 基因突变的比例。在中国人群中 TT 基因型，即基因的突变型的比例占了 25%，也就是 4 个中国人就有 1 个基因突变。可是在西方白种人群中，它的突变的频率只有 12%。
另外一个重要的因素就是叶酸的水平。美国人的叶酸平均水平大约是 17ng/ml，我们中国人的叶酸水平大约只有美国人的 1/2 到 1/3。
由于中国人群基因突变频率很高、叶酸水平偏低，就导致了同型半胱氨酸水平比西方国家显著性地升高。同型半胱氨酸的升高又进一步地使脑卒中增长的危险因素在中国人群占了一个更大的比例。
在 90 年代，美国研究就发现同型半胱氨酸升高能够直接导致心脑血管疾病的死亡率增加，呈一个明显的剂量效应关系。
在欧洲 9 个国家 19 个研究中心证明，仅仅有胆固醇、吸烟和高血压就能够引起脑血管疾病的显著增加。但是，如果这些危险因素伴有了同型半胱氨酸的增高，尤其是高血压人群伴有了同型半胱氨酸增高（大于 10μmol/L），脑卒中的发生率男性增加了十几倍，女性增加了 30 多倍。
这样的一个结果在美国的 NHANES 研究中得到了进一步的证实。无论是美国的男性人群，还是女性人群，如果高血压的人群伴随了同型半胱氨酸的升高，男性死亡率就增加了 12 倍，女性死亡率增加了 17 倍。
中国一项涵盖了 4 万人的队列研究也证实了这样一个结果。在中国，高血压的人群伴有同型半胱氨酸的升高，是脑卒中发生的最重要危险因素。
2008 年，胡大一教授和我在《中华内科杂志》发表了一篇关于中国脑卒中高发危险因素探索的文章。
我们把引起脑卒中发生危险因素最高的，即同型半胱氨酸升高的高血压，把它定义为“H 型”高血压。
后来，中华医学会、中国医师协会高血压学会把 H 型高血压诊断与治疗，形成了专家的共识，为中国脑卒中的预防提供了重要的指导原则。
我们在 2015 年发表了一篇重要的大型临床试验研究——中国脑卒中一级预防研究，简称是 CSPPT 研究。这个研究刊登在《美国医学杂志》的头版头条。
我们研究发现，服用依那普利叶酸片，也就是叶酸和依那普利的复方制剂，能够比单独使用依那普利多降低 21%的脑卒中发生。
这个研究是 20702 人随访了 4.5 年的 RCT（随机对照试验）研究。
这项研究发表了以后，在当期的《美国医学杂志》发表了编者按。美国哈佛大学著名教授 Meir Stampfer 和 Walter Willett 把这项研究称为“精准设计，完胜其余”。
他们指出，CSPPT 研究为全世界的研究上了关于随机实验设计和结果分析的精彩一课，并对全世界的卒中预防带来很多的启示。
CSPPT 研究有三大特点：
第一大特点就是精准营养，也就是说在叶酸缺乏、同型半胱氨酸增高、MTHFR 基因型突变，这样的一个高危的人群、这样一个营养素缺乏的人群进行补充，这是研究设计的重要环节之一。
第二个重要环节就是，精准营养的研究或者是新药的研究很重要的就是，它最敏感的最有效的终点是什么。我们选择的就是对叶酸补充最敏感的终点，就是脑卒中。
另外，在一个研究当中，特别是随机对照双盲研究，我们希望这个研究的背景噪音能够尽可能的小。这样的话，才能够突出我们给予的干预因素的效果。所以我们选择的是一级预防研究，一级预防研究的患者服用的药物和其他的干扰因素相对比较少。
我们 CSPPT 研究发表以后，美国、加拿大、英国、中国台湾、韩国团队，还有中国其他的团队纷纷发表类似的研究报道。
不同国家、不同研究人群的临床研究的综合分析，都从不同的侧面、不同的分析角度证明了我们 CSPPT 研究的结论。也就是，补充叶酸对于高血压的患者预防脑卒中有显著的增加的疗效。
这个机理，我在这里简单地说明一下：在左边就是我们传统的说法，高血压患者要降压。
但是为什么经过这些年的降压，我们国家的脑卒中控制没有收到像西方国家一样理想的结果？
那就是因为我们国家 MTHFR 这个基因型的突变发生高、同型半胱氨酸高、叶酸低。也就是，脑卒中增高的另外一方面的危险因素，没有得到重视和有效的控制。
补充叶酸，也就是依那普利叶酸片的复方制剂。它在降压的同时，降低了同型半胱氨酸，升高了叶酸的水平，这样使脑卒中就呈现了一个更加显著的下降，比单纯降压能够多降低 21%的脑卒中。同时还能够降低慢性肾脏病的进展，显著性地降低尿酸的水平，具有良好的卫生经济学的效益。
在中国循证医学的指南，由卫健委的专家组发布的高血压合理用药指南中，把依那普利叶酸片这样一个新药定义为 IA 级的证据来推荐，能够使高血压的患者进一步地降低脑卒中和肾脏病的发生风险。
同时我们也在 96 年获得了国家科技进步二等奖。
说到精准营养，那是不是补充叶酸对于所有的人群都能够有一样的降低脑卒中疗效呢？
根据 TT 基因型、胆固醇升高的水平、是否患有糖尿病、是否抽烟以及血小板的水平，我们把 CSPPT 研究进行分层分析发现，TT 基因型的高血压患者、胆固醇升高的患者、糖尿病的病人、吸烟的病人和血小板低下的患者中，叶酸预防脑卒中的疗效更加显著。
那么叶酸这样一个重要的营养素是不是只对脑卒中预防有效？
我们又在慢性肾脏病方面做了进一步的研究。
对于慢性肾脏病的患者的人群，我们发现，降压的同时补充叶酸，可以使颈内膜的中膜厚度进一步地得到缓解，能够使心血管疾病的风险进一步地下降，使尿蛋白伴随增高的患者死亡率下降，还能够延缓慢性肾脏病病人的进展风险。
所以我们说精准营养，即针对不同的患者，他的营养补充在临床上可以获得不同的获益。
我们 2015 年 CSPPT 研究发表以来，对各项终点、各项危险人群的营养素进行了各种的分层分析，发表了 100 多篇 SCI 文章，影响因子共有 700 多分。
同时，我们的研究成果被欧洲、美国、中国十余项临床研究指南引用和推荐。
依那普利叶酸片，这样的一个营养素加上降压药的组合，是不是只在随机对照双盲的临床研究有效呢？
我们 2014 年在山东的荣成市，纳入 60 多万的人群，把这一项科研成果进行了广泛的推广。也就是说，在荣成市政府的领导下、广大专家的参与下，开展了以 H 型高血压为抓手的慢病防控“荣成模式”。
我们能够看到，在 5 年多的时间里，荣成的脑卒中下降了 26%。而同时，威海的其他三个县级市脑卒中的发生率上升了 36%。
右边这张图是王陇德部长研究的全国的脑卒中发生情况，每年的增长率达 8.3%。
也就是说，以 H 型高血压为抓手的慢病防控的“荣成模式”，是能够有效地遏制住中国脑卒中高发的趋势。
我们刚才介绍了，不同的人群对于叶酸的补充，是收到了不同的疗效。
这个意味着，在精准营养 8 个步骤里面，我们攀登上了第 5 个步骤。
进一步的研究发现，营养素太多也会产生毒性和甚至引起死亡，而营养素的缺乏会影响各种疾病。
右边这张图，我们会发现，不同的基因型，它达到一个理想的生物学的效应，所需要的剂量是不一样的。
因此，我们 CSPPT 研究对不同的基因型，也就是 MTHFR C677T 的三个基因型，进行了分层的分析。
我们的循证医学证据表明，在中国开展精准营养研究，尤其是针对不同的基因型来选择不同剂量来补充，有着重要的意义。
我们看如果是 CC 基因型，白色的图是没有补充叶酸，黑色的图是补充了叶酸，Q1 到 Q4 是 4 个等分的叶酸基线水平。在叶酸基线水平缺乏的人群 Q1 和 Q2 中，补充叶酸的人群，脑卒中比单纯降压多下降了一半。但在叶酸已经很充分的人群，比如说 Q4，叶酸水平大于 11ng/ml 的情况下，补充叶酸就没有看到额外的脑卒中获益。
但是在 TT 基因型，它的叶酸的代谢能力只有 CC 型的大概 1/3。在 TT 基因型中补充 0.8 毫克的叶酸似乎就没有达到一个最佳的生物学的效益，只有在高的叶酸组才能够看到显著性的脑卒中下降。在叶酸严重缺乏的组别，它的下降的幅度只有 10%左右。
我们进一步的研究发现，不同的基因型需要不同的叶酸水平，才能够达到同型半胱氨酸下降到一个比较低的水平。
那么叶酸水平越低，TT 基因型同型半胱氨酸的水平较高，就越明显。
那么进一步来说，我们能不能把精准营养的水平再向前迈进到靶向代谢组学营养的补充。
我们都知道叶酸的代谢是一个很复杂的体系。
叶酸的吸收受到 DHFR 基因的调节。进去细胞里以后又受到 MTHFR 代谢基因的影响，形成了 5-甲基四氢叶酸，它要和同型半胱氨酸结合释放出一个甲基形成蛋氨酸，要代谢同型半胱氨酸，它又需要 B12 的参与。
那么 5-甲基四氢叶酸的来源，除了从补充叶酸这个途径，还有我们日常生活的食物里边含有 5-甲基四氢叶酸。
叶酸的吸收需要一个叫 RFC，也就是还原叶酸酶。那么这个基因受到了维生素 D 的调节。我们也知道，中国人群维生素 D 也很缺乏。
因此当我们考虑到精准营养的时候，要充分考虑到整个的代谢体系，也就是不同的维生素，比如叶酸、B12、维生素 D。我们还要考虑到影响这些代谢的基因，比如说 DHFR、RFC、MTHFR。
这个就是我们的一个证明。实际上补充叶酸能够降低脑卒中的风险，它和 B12 的水平是有关的。在低 B12 的时候，补充叶酸降低脑卒中的风险疗效就更好。
对于肾脏病的患者，在维生素 B12 低水平时，补充叶酸也能够降低脑卒中。但是对于有慢性肾脏病的病人，如果需要延缓他的慢性肾脏病的进展，那比较高的维生素 B12 水平就显得更加重要。
对于精准营养，我们要强调的是多种营养素、多种代谢途径和影响它的代谢的基因，我们要一起来看。
所以从代谢组的水平，从一个体系来看待精准营养。这个就是我们开展了一项代谢组学的研究。在这个研究里面，我们看了维生素 D 和脑卒中的水平。
在 2020 年，全球纳入了 19 项研究共计 21 万人，研究发现维生素 D 低于 20ng/ml 的水平时，脑卒中的风险随着维生素 D 水平的缺乏而增高。
在我们中国的连云港市的人群，招募 1900 对的脑卒中配对患者进行 nested case-control（巢式病例对照）研究，也发现了同样的趋势。也就是维生素 D 低于 20 的时候，越低的维生素 D 水平，脑卒中发生风险越高。
从右边这张图，我们进一步分析来发现，当维生素 D 的水平是 20~35 的时候，如果他的同型半胱氨酸水平是 12 以下，这个时候再补充额外的维生素 D 没有更多的获益。
但是，如果同型半胱氨酸的水平升高，尤其是高血压的患者伴有了高同型半胱氨酸，那么我们能看到维生素 D 的水平即使补充到 35，脑卒中的风险增加 40%。
所以我们要从整体的代谢组学，全面地来看待精准营养对于重大疾病的影响。
中国在精准营养研究，我们在全世界是最早迈出去的这一步。
那么这一项研究，它要求我们有大数据，有人工智能，有 5G，同时要有上百万以上的人群，才能够使我们深入地实现精准营养的良好补充。
为此，中国营养保健食品协会专门颁发了，中国营养保健食品协会领导的精准营养研究计划。
这个研究计划它主要强调是 7 方面的工作：学科建设；促进循证医学的研究；如何探索适合中国人群的精准营养模式；关注全生命周期；怎么样用精准营养来作为疾病的治疗；怎么样作为人才的培养；又如何来践行精准营养的计划的支撑体系。
我们中国人群营养的问题，是一个很严重的问题。
根据“十三五”重大专项全国的调查的数据来看，我们国家的营养素不平衡现象是非常严重的。
我们看到维生素 D、钙、硒缺乏的人群是很严重的。那么同时另外一些元素，比如说锌、镁、铁，中国人又有很大的人群在超量。
因此，我们不仅仅要解决和认真地分析，给缺乏的人群进行补充，同时我们还要来关注那些超量营养素的人群，如何能够不使这些营养素的超量对身体造成更大的损害。
中国 14 亿人口，如果我们根据中国的营养素指南标准衡量，那么只有 2%的人处在一个正常的水平，有 98%都存在着一种以上的营养素不平衡的状态。
在临床上，我们都知道心血管的病人，比如有了心肌梗死，做了一个支架常常就解决了问题，我们称为是好医生。
但是我们一个更好的医生就会注重于，怎么能够把斑块、动脉硬化、高血压、高血脂、高血糖、高同型半胱氨酸这样的因素都能给它控制了，使这些危险因素不再继续地引发新的心血管、脑血管的终点事件。
那么我们更好的医生应该做到什么，从而控制引起高血压、高血脂、高同型半胱氨酸、高血糖的因素？那么比如说改善营养的不平衡，我们能够从零级预防。
因此一个最好的医生，我们希望他能够重视二级预防，也重视一级预防，还要重视零级预防。从右面这个图我们能够看到，越早进行预防，我们的医疗卫生费用就会越低，我们人体所得到的健康的保障的水平就越高。
在健康中国 2030，国家做了明确的一个规定就是，没有全民的健康就没有全面的小康。
那么我们国家要把人民健康放在优先发展的战略的地位。国家的卫生工作方针也是 38 个字：以基层为重点，改革创新为动力，预防为主，中西医并重，将健康融入所有的政策，人民共建共享。
我们也是希望能够和大家一道实现健康中国 2030 的目标，一起努力奋斗。
谢谢大家！