周永健：19分钟详解粪菌移植治疗肠易激综合征
各位观众，大家好。今天非常高兴跟大家分享一个话题，就是我们肠易激综合征和粪菌移植这个话题。
本演讲的幻灯片 .pdf 版将在热心肠菌群微信群分享，感兴趣的读者请按以下方法申请入群：
我们今天分享的内容包括三个方面。一个方面是肠道易激综合征 IBS 和肠道菌群这之间的关系；第二个方面是，我们最近做的一个技术粪菌移植，英文的缩写叫 FMT，这个技术治疗 IBS 的研究近期状况；最后一个部分就是我们自己的团队通过 FMT 的手段治疗一些疾病，包括 IBS 的一个临床实践的经验，以及我们自己的反思的一个状况。
我们先看一看临床上的症状。各位遇到过这样一个现象，我紧张的时候，肚子会不舒服。有的时候，突然老板说一个事情要交代，我没办好，就很不舒服。肚子不舒服的时候做些检查，可能胃镜、肠镜结果都是正常的。
这个疾病叫肠易激综合征。它常常伴有一些情绪的改变，包括你情绪激动、焦虑、抑郁的时候，会改变你的一些临床症状。
我们可以看到，所有的 IBS，其实它的病理生理跟一些脑-肠轴的紊乱相关。脑-肠轴的紊乱会导致一些胃肠功能的障碍，从而导致内脏的高敏的一些胃肠道症状。
今年（2020 年）的《柳叶刀》有篇文章是英国利兹大学 Alexander Ford 教授的一篇述评文章，里面谈到 IBS 通过脑-肠轴的改变导致肠道菌群的失调和黏膜屏障或者免疫功能的紊乱，这就是 IBS 潜在的病理生理的发病因素。
肠道菌群大概有 100 万亿个细菌，我们正常人这么多肠道菌群跟什么有关系？
首先想到我们吃的东西。你今天是吃鱼，还是吃牛肉，吃蔬菜，还是吃水果？
或者你今天的一个状况。比如说有些人有胃病，吃一些胃药，比如常吃的一些质子泵抑制剂或者抗酸药；或者还有一些人感冒了，吃一些感冒药；或者咳嗽了吃一些抗生素。这些都跟我们的肠道菌群有关系。
通过肠道菌群的一些改变会影响到我们的小肠运动，我们叫小肠的移行复合运动。这个运动会导致临床常见的腹痛、腹胀跟腹泻，或者是大便不通畅有关系，这个就是我们常见的 IBS 发病机制。
有些人就会问到，肠道菌群在 IBS 起到这么重要的一个作用，那到底肠道菌群的分布在 IBS 患者和健康人中有什么不同呢？
这个时候我们就想到，是不是有些药物可以改变菌群的状况，从而改变临床的一些症状？
Pimentel 教授是美国洛杉矶西奈山医院的一个教授，他曾经有一篇述评就提到，一些抗生素，比如说利福昔明这种抗生素可以调节肠道菌群，可以改善腹泻型 IBS 的一些临床症状。
另外，肠道菌群可以通过改变肠道神经内分泌以及黏膜屏障，或者是脑肠轴来改善 IBS 的一些临床症状。
所以，肠道菌群的调节可以使肠易激综合征的一些症状明显改善，包括他的腹泻、腹痛、腹胀症状。
那我们就想知道到底是哪些肠道菌群的具体变化跟 IBS 患者的症状有关系？
去年（2019 年）Gastroenterology 有篇文章，这篇文章是加拿大麦克马斯特大学所做的一篇文章。这篇文章就提到，将 IBS 跟正常人相对照研究了以后就发现，IBS 中有一些肠杆菌属跟乳杆菌属是增加的，而粪杆菌属、双歧杆菌属是减少的。
这些具体的门类，我们也知道跟我们的临床的症状是有关。比如说肠杆菌属，包括一些我们常见的志贺氏菌、大肠杆菌等等，这些都是临床常见的一些导致胃肠道炎症的细菌。
所以具体的菌群，它的一个属的变化跟我们机体的疾病发生也有关系，包括我们刚才说的肠易激综合征中这些菌群的变化。
我们知道，不同的疾病，它有不同的一些状况。IBS 有不同的亚型，这些亚型包括便秘型，有些病人肚子不舒服，还有一些大便拉不出来，叫便秘。还有一些 IBS 是腹泻型，经常拉肚子，伴有一些肚子不舒服。还有一些病人是经常拉不出大便，或者是拉出来以后接着又腹泻，我们叫混合型。
不同亚型的肠易激综合征，到底是哪些菌跟这些症状有关系？
波兰华沙大学的 Zeber-Lubecka 教授曾经做了一个研究，他对照了一些不同亚型患者的肠道菌群，研究发现便秘型的患者厚壁菌门是增多的，腹泻型跟混合型的患者拟杆菌门是增多的。
今年（2020 年）10 月份，Cell 刚刚有一篇很好的研究，通过纵向的取样整合了多种组学的方法，揭示了 IBS 患者中，菌群参与 IBS 发病的一些机制。这里有两点值得我们关注。
一点就是这些细菌是改变患者体内胆汁酸的成分。我们知道胆汁酸分为初级胆汁酸和次级胆汁酸，那不同亚型的患者，他的胆汁酸成分的改变是不一样的。比如说有些 IBS 患者是一个便秘型患者，他的短链脂肪酸跟初级胆汁酸是减少的，而 IBS 腹泻型的患者，他的色胺跟他的初级胆汁酸是增多的。
这些菌群代谢物的变化参与了肠道——特别是大肠结肠的液体分泌，导致病人不同的一些症状，包括他的腹泻、腹痛、便秘这些症状。
第二点，通过这个研究，我们也发现 IBS 患者的结肠上皮中的嘌呤代谢有变化。有些 IBS 患者，他的菌群导致嘌呤降解增多，次黄嘌呤减少，所以结肠上皮的嘌呤减少可能参与了病理发生的机制。
所以这个研究也证实了我们临床的观察，肠道菌群通过影响肝脏的一些胆汁酸以及嘌呤的代谢能参与 IBS 机制的发生发展。
说到这么多基础研究和临床研究，我们就想到能不能通过把正常人的细菌移植到病人的体内改变他的临床症状呢？
这个就是说的粪菌移植 FMT，这是不是我们 IBS 的一个新的临床治疗的方法和策略呢？
这里有一些 FMT 研究，现在大部分 FMT 研究都是单中心的或者是一些会议报道的。这些研究也提出来，FMT 有可能是治疗 IBS 的一个很好的手段。
其中一个研究是我们比利时 Tom Holvoet 教授他们做的一个研究，在去年的 GUT 发表了 FMT 治疗合并严重腹胀的 IBS 患者的一个临床研究。
这个研究从病人的腹痛、腹胀、胃肠胀气三个层面，进行了 12 例患者的一个研究。结果就发现，FMT 治疗之前跟治疗之后三个月相比，病人的症状评分明显是降低了，病人的自我感觉是好转的。
今年还有一篇文章是非常好的研究，是一个双盲随机安慰剂对照的单中心的临床研究，它是关于 FMT 治疗 IBS 的一个研究。
这个研究是挪威的 Johnsen 教授他们做的一个研究。研究一共有 90 例患者，分为三组，一组是进行新鲜粪菌移植，一组是用冻存的菌液来进行治疗，还设了个安慰剂组。他们追踪了一年的时间，看病人的症状改变跟临床的一些效果。
我们可以看到这里有 4 个图。左边两个图就是提示这个病人在治疗之后的一年之内，病人的症状明显地改善了，包括他的腹痛、腹胀症状。右边两个图，这些病人的一些精神心理方面的评分也是明显改善了。
更有意思的是说，粪菌移植，无论是新鲜粪菌，还是冻存的粪菌，它的效果跟安慰剂相比都是很明显的。
所以这也提示我们，FMT 无论是新鲜的粪菌，或者是我们把菌液提取出来放在旁边冻存起来，对临床的效果都是非常明显的。
我们自己就在想能不能在临床做一些病人，能帮助到病人。
这个是我们自己做的一些工作。2014 年 4 月份到 2017 年 9 月份在我们医院选取了 30 例难治型的 IBS 患者，我们进行了三次左右的粪菌移植。我们经过下消化道，就是经过大肠放了一个 TET 管进行喷洒粪菌，这些粪菌是新鲜粪菌。
我们随访了 6 个月进行了评估，评估分为两部分，一部分是 IBS 本身的症状的评分，第二部分我们请了心理科的专家进行了一些精神心理方面的评分。
然后我们收集了一些病人，特别是腹泻型的病人的治疗前、治疗后的一些粪菌标本，进行菌群分析。
这个是我们研究的一些基线情况，大部分的患者其实都是年轻人为主，男性和女性差不多是一半的一个比例。
这是治疗前和治疗后，病人评分情况的改变。我们可以看到有两个图，左边这个图是总体的评分情况，可以看到病人经过粪菌移植以后，所有的评分在前3个月都是明显的好转，但是到第 6 个月，好多病人的症状又复发了。
看右边这个图，这个是病人的具体症状，包括他的一些腹痛、腹胀，他的进食情况、社交能力、自我感觉等等，他的不同能力，在第 1 个月、第 3 个月、第 6 个月进行治疗以后的不同时间段跟他治疗之前的一个对照。我们可以看到，前 3 个月病人的这些不同症状改善的非常明显，到第 6 个月，好多病人又开始复发了。
所以我们这些 IBS 患者治疗的近期效果都是挺好，但是在 6 个月以上，好多病人又复发。这时候我们就反思，是不是要进行第二次的移植。
许多病人也会找到我们，他说周医生，我自己的症状很好，但是最近又有一些反复，能不能再做多一次，许多病人是这么提出一个诉求。
我们有些病人做了第二次了以后，病人再次得到一些疗效的增强，病情有缓解。所以这个是对疗程的一个改进，重复的治疗对有些病人确实是有好处。
另外我们对病人进行了一些 IBS 的量表评分，包括他的胃肠道的量表评分。我们也可以看得到，胃肠道量表的评分也是前 3 个月好转了很多，到了第 6 个月，有病人是复发了。
这是我们的胃肠道的腹痛、腹胀的量表，它的评分也是如此，相关性也是如此。
更有趣的是，我们进行了一些心理的量表评分，请了心理科的一些专家进行了汉密尔顿的焦虑量表和汉密尔顿抑郁量表的评分。
我们可以看得到，粪菌移植的近期效果都是很好，到第 6 个月，好多病人的焦虑跟抑郁又复发了。这让我们反思到一个很大的问题，就是病人的心理跟他的症状是密切相关的。
另外，它的治疗远期效果、中远期效果，确实有待于我们去使用不同的一些手段去辅助它，包括粪菌移植可以做第二次的一个疗程，对一些病人可能要用一些药物的辅助治疗来加强，或者心理的一些治疗进行辅助治疗，这样才有利于病人的进一步的康复和维持它的疗效。
我们进一步分析了一些 IBS 腹泻型患者的粪菌移植前后的肠道菌群多样性情况，包括它的香农指数和辛普森指数。
我们可以看得到，这有三个条形柱，分别是治疗前、治疗后跟供体的情况。治疗后的菌群多样性明显是丰度更加高一点，所以也是告诉我们，粪菌移植可以帮助到 IBS 的患者，导致他的菌群多样性更加好转。
进一步来说，我们把这些患者的粪菌组分进行了分析，这是我们的一个分支图。我们很有趣地发现一个菌叫阿克曼菌，对一些 IBS-D 的患者，就是 IBS 腹泻型的患者，他 FMT 移植前后的菌群的一个组分变化是阿克曼菌属增多。
荷兰的 Akkermans 教授首先发现了阿克曼菌属，这个菌属开始发现是跟我们的一些代谢有关系，包括体重增加。
在粪菌移植的过程中，我们对 IBS 患者进行移植前后的菌群分析，就发现这个菌属增多了，也提示我们阿克曼菌属有可能会对一些腹泻型的 IBS 起到帮助。
我们医院已经做了 1000 多个例次粪菌移植，包括不同的疾病，比如一些肠道疾病、代谢疾病。
肠道疾病包括我们刚才说的肠易激综合征 IBS，包括一些溃疡性结肠炎，包括一些克罗恩病，还包括一些抗生素相关性腹泻。还有一些代谢疾病，包括一些脂肪肝、肥胖。还包括一些精神性疾病，例如帕金森病，我们也进行了一些尝试。
最后跟各位观众简单小结一下今天所讲的一些内容。
我觉得，肠道菌群跟我们临床的许多疾病相关，特别是难治性的一些肠易激综合征，患者的一些临床症状和心理状况跟肠道菌群都有关系。
我们用了一些技术，包括粪菌移植技术改善患者的肠道菌群的状况跟多样性的丰度，可以使得病人的症状进行改善。
另外，许多病人包括我们说的 IBS 患者，他的移植前后的某些菌，比如刚才说的阿克曼菌，它的变化是非常明显的，对这些菌进一步的研究是非常重要的。
同时，粪菌移植的治疗疗程跟方法学，其实还需要进一步的优化，才能达到更好的效果。刚才说了许多病人近期效果很好，中远期效果一般，有些病人又复发了。这个时候需要我们优化疗程，改善临床一些明显症状的复发。
最后介绍一下我们这个团队。我们这个团队是非常好的一个团队，包括我们李永强教授、黄红丽教授、周有连博士、潘秋华护士长，还有陈慧婷教授。这个团队在我们临床做了大量的工作，其实他们这些工作是默默无闻地做的，病人也是一致好评。
今天也非常高兴在我们《肠·道》这个平台，跟大家一起分享肠道微生态、粪菌移植跟肠易激综合征这个话题。
谢谢大家。