尹烨：22分钟漫谈菌群
编者按
今年 5 月 28~30 日，2021中国肠道大会成功举办，中国肠道产业大会也同期隆重召开。来自先锋肠企的企业家和企业代表的 80 余个产业演讲，为参会者奉上了一道丰盛的肠道产业大餐。
今天我们特别整理发布华大基因 CEO 尹烨博士的题为《只愿菌心似我心：关于菌群的 N 个思考》的现场精彩演讲视频和图文实录，以飨读者。
菌群对我们的影响有多大？人菌怎样和谐共生？测序能让我们对菌群的理解深入到何种程度？菌群研究可能衍生出哪些“颠覆性”的应用和技术？相信你会在尹总风趣的演讲中找到线索和答案。
我知道你们是来听我讲段子的，所以其实一直在想，今天要来讲什么？
我们不仅仅是有一个受精卵的血脉，我们也会有一个菌脉，我们也可能还有一个文脉，所以我就篡改了先贤的诗句：只愿“菌”心似我心——关于菌群的N个思考。
问大家几个问题：如果我们活 80 岁的话，我们会呼吸多少次？8 亿次。
如果我们活 80 岁的话，没有心跳过缓或过激，我们会心跳多少次？30 亿次。
我们基因组有多少个碱基？30 亿对。
我们全部的细胞约有多少个？30 万亿个左右。
我们全部的肠道菌群有多少个？再乘个 3，100 万亿个。它们差不多有人类 150 倍的基因组。
所以在座的各位，我们从来就不是一个人在这开会，这其实是一个人菌共栖共生的大会。
所以我就说，不管是新冠疫情，还是在过去人类遇到的每一个瘟疫，人类的发展史，就是一部我们跟微生物相爱相杀的发展史。
细菌、病毒这些微生物，从 34 亿年前来到了这个世界上，它们就再没有走。它们见证着我们是怎么样地从简单到复杂、从水生到陆生、从低等到高等、从无性到有性，最终构筑了今天这个万千的世界。
这是我们以前做得比较多的东西：父精母血的受精卵，我称之为血脉。
中间的这个，我们一起研究的是菌脉，因为我们知道非常多的菌，不仅仅在肠道，它本身是可遗传的。
还有我现在讲的语言，你们能听懂，因为我讲的是中国话，我们还有一条脉叫做文脉。
我们今天一个社会属性的人，是一个由血脉、菌脉和文脉三脉合一的产物，它是世世代代向下传递的。
我今天上台，到底是我上来了，还是我的肠道菌群怂恿我上来了？细菌在这个过程中，到底对我的大脑和意识有没有帮助？
我们越来越知道，其实我们今天讨论的脑-肠轴、肠道菌群的代谢物，不管是短链脂肪酸，还是 5-羟色胺这些神经递质，它们都通过一些信号分子的实体通路加上迷走神经，和人的大脑进行着互换——即信息的交流和连接。
我们说了大约有上百亿个肠道菌，我们也有差不多 860 亿个神经元，它们之间是怎么样交互的？
至少在今天，越来越多的实证，包括我们的脑科学和神经生物学，都已经开始看到了，其实我们人体肠道的微生物组，在一定程度上讲是可以影响人类大脑的。
所以有的时候不高兴，千万别对自己的家人发火，要骂就骂自己肚子里的细菌不争气。我们转变一下发火对象，不要老去逼孩子念书，骂一下自己的细菌为什么老让自己发火，我相信我们会活在一个更好的、和谐的世界里。
这是大家经常听到的一句话：“我是我的食物”。我们今天讨论的这些菌群的口味，不是妈妈的味道。我们更多地知道了，如果一个经过顺产的婴儿，12 个月以后，他的肠道菌群，就和妈妈趋于一致。实际上我们每生一个人，我们可能就养了一肚子菌。
我几年前考了公共营养师，后来发现这里面讲的很多内容不对。一个关键的要素是，当不考虑肠道菌群影响的时候，我们就讨论你能吸收多少糖、多少脂肪、宏量、微量的营养素，这本身是耍流氓。
这是一对克隆的老鼠，什么都没变，对调了菌群，几个月以后，瘦老鼠变胖，胖老鼠变瘦。这个段子讲了很多年。所以，有的时候要减肥，恐怕我们要先从我们的菌群下手。
这是一对同卵的双胞胎，同卵双胞胎的遗传背景都是一样的，仅仅因为肠道菌群不同，造成她们之间的一些有害菌的分布不同，两个人的体重就迥异了。所以从这个意义上讲，我们的菌群在很大程度上也决定了我们非常多的健康状态。
不同的菌群对应了不同类型的食物。你每天吃素，你每天吃肉，你每天吃海鲜，就自然给你的菌群供应了不同的培养基。所以如果哪天你给它断培养基了，这些菌可能就会生存不好。
所以我们现在也经常开玩笑，有没有山珍菌群，有没有海味菌群？吃红肉导致的血尿酸高，和吃海鲜导致的血尿酸高，它的肠道菌群调节剂是不是一样的？还真的就不一样。
那么我们再看一个宏观的，在沙漠当中找到的菌群，和在雨林当中找到的生态菌群，它们一样吗？它们也不一样。
但是我们都能看见的是人类的痕迹，某种程度上讲，天空、陆地、海洋，我们都在搞破坏。
如果地球是一个肠道，我们人类是什么？我们人类大部分差不多都是有害菌，起码是条件致病菌，比如说我们制造了大量的塑料，把它扔到了环境当中。
虽然去年新冠疫情让人类很不爽，但是这让我们的生态在逐步地恢复，这是自然界给我们的一个警醒，也是给我们一个教训：地球不能只有人类，人类也不能没有菌群，我们应该以和谐共生的方式一直向下传递。
我们来聊一下：人菌第一次共生，发生在什么时候？其实这是一个很根本的问题，我们为什么要共生？
共生可能无处不在。这几天月亮刚刚有月食，其实月亮和地球之间就是一个共生的状态，本身就是一起的，但是彼此之间又被引力相互吸引，这个关系就有点像我们的肠道，感觉是一样的。
如果说最成功、最普遍的一次共生，最早被驯化的细菌或者说类细菌物，就是我们的线粒体，它已经共生到了我们人体，乃至很多高等动物进行呼吸作用的每一个细胞内。我们预测是 15~20 亿年前，这个过程可能就已经发生了。
那么我们今天因为基因测序已经很普及了，我们看到非常多的单细胞生物和共生菌之间的关系。
比如说 2~3 亿年前，有一种纤毛虫，它直接吞噬了一种可以帮助它、能够呼吸硝酸盐的细菌，并且把它整合到自己的细胞当中去，直接从外面加了一个发动机，就放到自己的身上了。这个过程中，我们看见的是一种“化能自养”的共生。
同样，“光能自养”我们也找到了更多的证据。这是蓝细菌和单细胞浮游藻类，它们合在一起帮助完成海洋固氮的作用，自己也得到了充分的养分，在这个过程中它们为什么要共生呢？
我们有时候开玩笑，去年在大家没有口罩的时候，五菱汽车的广告我记得很清楚：人民需要什么，我们就制造什么。
共生——你缺什么，我就帮你做什么。如果我能够通过共生，提高我自身的营养代谢效率，提高我自身的繁殖率，为什么不用共生的方式向下推进呢？
所以今天我们看到，不管是基因组、代谢组、合成生物学，其实我们都在朝着一个生态的角度去研究，而不再只是研究具体的一个种类。
在这个过程中，我们就会产生下一个问题：到底男女之间的菌群一不一样？菌群和衰老有没有关系？菌群是什么时候在人体的肠道内定植的？
首先，分享一个华大基因参与的原创研究。青年的女性要比青年的男性，具有更高的菌群多样性。也就是说，她富集了多种代谢保护菌，这也提示为什么到女性绝经以前，相对来讲罹患代谢综合征的比例，比男性的要低。
第二个讲出来，在座的很多青年男生也许会不高兴，但是我们看到的结果是，我们现在的雄激素水平，在年老的男子当中更高，原因是他们当中的有益菌多样性更高，比如说他们产丁酸菌的丰度更高，而且经济越发达，我们就会发现男性的雄激素水平越低。
所以这几十年的问题，我们看见了一个宏观的现象是——兄弟们，我们正在娘化。一定程度上我们可以看到，我们现在这几年对于标准男性的审美都变了。
人以“菌”分，与生俱来？
我们争了很久，婴儿的胎便菌群，到底是在子宫内产生的，还是在经产道生殖以后产生的？最近一篇文章告诉我们，大概率在生理的条件下，子宫是无菌的状态，少部分在之前认为有菌的证据，现在看起来可能是因为污染。
当然在这个过程中，我们也知道，在新生儿当中，有非常多的一些免疫细胞一直在压制婴儿肠道菌群的免疫性。为什么？因为它要让婴儿长出一肚子好菌，从这个意义上讲，前半年婴儿的免疫力相对低下，并不一定是坏事。
我们以前都知道，母乳是喂孩子的，后来发现母乳当中有一些非常短链的、寡的营养物质，其实人是不吸收的，谁吸收啊？我们肠道菌群吸收。所以母乳也能定向诱导有利于根植在我们肠道当中的骨干益生菌。
换句话讲，其实如果在两岁以前，没有特别严重的问题，我一般是极力反对大家使用抗生素的，这相当于在孩子稚嫩的肠道菌群上，扔了一颗原子弹。它可能带来的结果是，这个孩子以后好多年，肠道菌群都不能达到正常的多样性状态。也就是说，我们要给菌群和人类一个适应的时间。
那么人体内到底有没有无菌的地方？这也是科学家做了好多年的一个研究，最后的答案是，这是个相对概念。
在绝大部分的生理条件下，其实很多目前我们看到的内环境，它的菌的含量是非常非常低的，或者是检测不到的。但是在病理条件下，比如说炎症，特别是肿瘤，我们就会发现这种炎症、有害菌和外环境就会在一起。所以这个问题其实是会随着你身体的机能变化而改变的。
再下一个问题，不同的菌群，决定了目前非常多的不同的治疗效果。
我相信大家可能或多或少都看了很多篇文献，那比如说化疗，特定菌群确实可以成为一种佐剂，就相当于我们打疫苗会加强，可以提高化疗的效果，同时也能降低化疗的副作用。
但如果菌群不合适的话，一部分菌群甚至直接会帮你干掉化疗药物，也就是说，可以让你的化疗无效。我们所有吃下去的这一些你自以为可以在你细胞内表达的物质，别忘了还要过菌群这一关。
除了化疗，免疫治疗也同样。这是这几年大热的疗法，我们现在做 PD-1（程序性死亡受体 1）的研究，我们后来发现有非常多的免疫治疗，仅仅只在 20~30%的患者内是有效的，好多的过程中没有效，再进一步发现患者的菌群是不一样的。
如果可以有效地改善一部分人的菌群，就可以极大地去提升比如说 PD-1 或 CTLA4（细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4）治疗的效果。这也意味着我们在今后肿瘤的内科治疗上，我们怎么考虑肠内的营养支持和精准的菌群支持，这可能是以后一个非常重要的方向。
再下来我们来聊一下，光说细菌，行吗？其实我们说的微生物，至少包括细菌、真菌、放线菌、衣原体、支原体、立克次氏体，还有病毒。我们今天讨论的更多的是细菌，但别忘了，我们其实还有共生的病毒，还有共生的真菌。
这就是真菌组，这是我们现在看见的另一个热点。我们发现，在消化道、皮肤、口腔、肺部、产道当中，其实都有我们的真菌，虽然它整体占的比例不足 1%，但依然在里面起一个很重要的作用。
病毒组就更多了，比如说我们最近争论的一个问题是，新冠病毒会不会流感化，也就是说以后长期跟人一起走。
你们知道的病毒，其实都是混得不太好的病毒。比如说埃博拉病毒，特别厉害，但是传染不了几个人就被识别了，然后人也不在了，病毒也不在了，这个病毒的“智商”很低。
最厉害的是什么？就是在人体中一直存在的病毒。你生一代，它就跟着你生一代，比如流感病毒，传染率很高，致死率很低。
冠状病毒有 7 种，我们没有发现 2002 年的 SARS、2012 年的 MERS 和 2019 年的新冠病毒以前，其他 4 种冠状病毒都已经在我们人体的鼻腔贮存了几十年了，它们仅仅能引起普通感冒，它们才是最聪明的病毒。
所以以后我们怎么去理解病毒组、理解细菌组、理解真菌组，构建一个多层次的微生物态？这可能是一个需要我们把体内不同的生态再来细分的研究方向。
下一个问题：从产业的角度预测一下，如果有一天假如说测序免费了，我们对菌群的理解会到什么程度？
比如说我们可以想象，在我们没有运动手环、没有三轴陀螺仪之前，你根本不知道一天走多少步，而今天你们都知道，因为我们把数据从被动变成了主动，从主动变成了自动。
这个测序成本的下降，实际上是可以让我们获得更多以前我们不知道的生态群落和群体。它的技术正在普及，成本正在快速地下降，所以我们现在讨论比如说是不是以后能对细菌进行绝对定量，不仅仅看信息，也看它的群落分布和能量值。
更大的数据量，可以帮助我们找到非常多的“四两拨千斤”的稀有微生物。
保守估计，这个地球上的细菌不会少于 1000 万种，但我们现在知道的不足几十万种，我们今天能做膳食补充剂的益生菌，不过几十种。
但是我们发现，即使是这几十种当中，依然有非常关键的稀有微生物，这一个骨干菌群，就相当于我们做免疫研究、相当于我们做罕见病研究当中的这种低频突变，实际上它对维持整个骨干菌群起着一个关键的作用。我们测序量测的深度越深，我们可能看到的这样的细菌几率就越大。
我稍微做一下广告。这个测序仪是华大大概在一年多前已经发布了的，只有打印机大小，基本上 12 个小时就能完成从样本到数据整合的全部过程。
我觉得以后这种只要小几十万的测序仪，会普及到非常多的小实验室和高校当中，来帮助大家去理解今天的菌群研究。
而它特有的滚环扩增技术，在我们测 16S 的技术当中，可以极大地减少由于标签跳跃带来的交叉污染。
我相信，如果可以把测序仪铺得铺天盖地，让大家也都用得起，再用上高保真的建库技术，我们可能会对这个地球上的各种菌群理解得更加透彻。
这是最近找我谈的最多的，想做一个智能马桶。听着有点恶心，不过不用你去测序了，总比让你自己再取一个大便简单吧。
如果我们可以实时地去检测，比如说从粪便的潜血、从甲基化的标志物，到我们的菌群的标志物，我们是不是有可能通过全消化道，来监测自己的一个状态？这可能也是未来我们把智能、物联和菌群合在一起的好方向。
我们继续看，这是我经常问自己的一个问题，到底一个人的肠道菌群里面，可以容纳多少个菌，它的基因组复杂度有没有上限？这其实是一个数学问题。
我们今天看到的微生物，至少占地球总生物量的 1/3。别觉得它小，它无处不在。海洋当中病毒总量，是蓝鲸总重量的上万亿倍。我们一个人的肠道加上细菌，实际上是一个共生状态，它里面会有 1000 多种细菌，虽然每个人的分布不同。
从这个意义上讲，我不得不说，科赫法则是有可能要去被修正的。因为到今天为止，只有不到 3%的菌可以被纯培养。也就是说，一方面可能是我们的确没有摸索到很好的培养条件，而还有一部分细菌是孤阴不生、孤阳不活的，它一定是通过几个菌的共生才能同时存在。
也就是说今天的科赫法则，从过去的培养证据，可能更多地要走向分子和基因证据。
大家看一下这个图，第一次看到时令我感到很神奇。
这是东京的地铁，这是把东京的地铁站放上吃的东西，让黏菌构建一条最优质的地铁网络。黏菌仅凭着自己主动的技能，就在几个小时之内，连通了东京地铁数十年所规划出来的线路。
这是生物智能。虽然我不知道黏菌有没有学过拓扑结构，但是黏菌对食物的追逐，让我们看见了我们人类要“道法自然”的东西还是蛮多的。
这就意味着相比于神经元的互作、微生物的互作，不管是信息传递，互动空间上看它的拓扑 结构，今天在我们的即使脑科学界、做外层空间的去研究行星的拓扑结构来看，都还没有结果。
我们对菌群的这种“共生智能”的理解，才刚刚开始。我们对菌群的组合，可以为这个世界带来什么？这才刚刚起步。
神经元的互作和菌群的互作，860 亿个神经元、上百亿的细菌，谁更牛？从仿生学的角度来看，在量子计算、DNA 计算之后，会不会产生一种依托于不同生态位的细菌所进行的菌群计算？这是一个蛮有意思的菌群计算学。
我欲与“菌”相知，长命无绝衰。
没有微生物，我们就不能怎么样？没有微生物，就没有茅台；没有微生物，就没有酸奶；没有微生物，就没有酱油，没有抗生素，没有醋；甚至我们人类变成多细胞的合胞素，也是病毒说了算的。
如果没有微生物，也就没有人类。所以微生物对我们来讲太重要了，它真的是我们的地球之王。
我们死了以后，微生物就开始工作了，没有微生物降解我们，难道我们要变成腊肉抬走吗？
但是，不同的器官，在不同的点，呈现出不同的微生物分布。我看到这张图的时候，我第一个反应是，谁告诉我肠道的微生物我死了呢？
死亡只是一种程序，我的程序死了，它的共生伴侣死了，它就要执行它的程序，来帮助我“尘归尘、土归土”。它怎么就这么聪明呢？想着想着，我就觉得其实当微生物也挺不容易的。
我即我菌，身土不二。
我们作为一个人，有原子的物性、基因的有机性、菌群的互利性，也有有爱的人性。在座的各位再过三五十年、五六十年、八九十年，最终都会“尘归尘、土归土”，以热力学第二定律的方式，回归这个世界，和微生物共处。
希望回去的那一天，你们经历了物性的神奇，你们感受了菌群的帮助，你们也体会到了人性的可爱。
我是做生命基因的，我知道生命就是一组代码，我坚信人类的代码当中是有爱的，我们一起研究菌群、研究微生物的意义，就是想让这一份爱可以永续传递。
谢谢各位！