《热心肠日报》2021-2022榜单 | 年度130篇肠道研究论文

在过去的一年多时间里，全球肠道领域研究继续高歌猛进，取得了颇多令人瞩目的进展。

今年5月29日“世界肠道健康日”，我们基于《热心肠日报》中收录的2021年以来发表的肠道领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2022年度榜单。

2022年度榜单参评的文章共有3955篇，发表在441个不同的期刊上，累计影响因子达到了70979.04，平均影响因子17.95。其中来自Cell、Nature、Science的文章168篇，来自NEJM、Lancet、JAMA的文章68篇。

本榜单仅代表热心肠研究院基于自身数据所做的优选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。欢迎在文末留言提出批评、建议和意见。

本篇发布“年度130篇肠道研究论文”。

提示：下述文章点击中文标题可直达热心肠日报，点击英文标题可访问论文官网。

NEJM：高升糖指数食物增加心血管疾病和早死风险

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 纳入5个大洲的137851人（35-70岁），中位随访9.5年，评估膳食血糖生成指数（GI）和血糖负荷（GL）与心血管疾病（CVD）及死亡率的关系；② 高GI与主要心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、中风和心衰）和全因死亡的风险升高相关（对基线时患和未患CVD的人，HR分别为1.51和1.21），这种关联在BMI≥25的人群中更明显；③ 对于基线时已患CVD的人，高GL也与主要心血管事件和全因死亡的风险升高相关。

Glycemic Index, Glycemic Load, and Cardiovascular Disease and Mortality
2021-02-24, doi: 10.1056/NEJMoa2007123

Gordon团队再发NEJM：靶向菌群改善儿童营养不良

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 118名12-18月龄的中度急性营养不良儿童完成一项随机对照试验，采用菌群导向性辅食（MDCF-2）或对照辅食（RUSF）干预3个月，之后随访1个月；② 尽管热量低于RUSF，MDCF-2对儿童生长（身长别体重（WFL）和年龄别体重的z评分）的改善效果却优于RUSF，且该效果延续至干预结束后；③ 与RUSF相比，MDCF-2更好的提升了与WFL正相关的70种血浆蛋白（包含介导骨骼生长和神经发育的蛋白）和21个肠道细菌类群的水平。

A Microbiota-Directed Food Intervention for Undernourished Children
2021-04-07, doi: 10.1056/NEJMoa2023294

NEJM：谷氨酰胺转移酶2抑制剂可有效缓解乳糜泻

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 142名乳糜泻患者随机等分为4组，每日口服10mg、50mg、100mg的ZED1227或安慰剂，持续6周；② 所有剂量的ZED1227均可显著缓解谷蛋白诱导的十二指肠粘膜损伤，相比于安慰剂组，10mg、50mg、100mg剂量组相比于基线时的绒毛高度/隐窝深度的比值变化的增加值分别为0.44、0.49及0.48；③ 相比于安慰剂组，100mg剂量组相比于基线时的上皮内淋巴细胞密度变化值显著降低（降低值为-9.6/100个上皮细胞）；④ 100mg ZED1227可显著改善生活质量及症状。

A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease
2021-07-01, doi: 10.1056/NEJMoa2032441

武阳丰+田懋一团队发NEJM：用钾盐替代部分钠盐，可减少心血管事件和早死风险

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 一项非盲、整群随机试验，纳入中国600个村子共20995名有中风史的患者或≥60岁的高血压患者，以村为单位1:1随机分为盐替代的干预组（75%钠盐+25%钾盐）和对照组（全钠盐），平均随访4.74年；② 与对照组相比，干预组的中风、主要心血管事件和全因死亡的发生率都显著降低，RR分别为0.86、0.87和0.88；③ 安全性方面，高钾血症的发生率在两组间无显著差异。

Effect of Salt Substitution on Cardiovascular Events and Death
2021-08-29, doi: 10.1056/NEJMoa2105675

NEJM：S1PR调节剂可有效改善溃疡性结肠炎

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 645名UC患者随机分为2组，每日分别口服ozanimod或安慰剂，另有367名UC患者每日口服ozanimod（非盲设计）；② 干预10周后，2个队列的ozanimod组中表现出临床应答的患者随机等为2组，分别口服ozanimod或安慰剂，而安慰剂组中表现出临床应答的患者持续口服安慰剂，持续至第52周；③ 在诱导期及缓解期，ozanimod组的临床缓解率（18.4% vs. 6.0%，37.0% vs. 18.5%）及临床应答率（47.8% vs. 25.9%，60.0% vs. 41.0%）均显著高于安慰剂组。

Ozanimod as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis
2021-09-30, doi: 10.1056/NEJMoa2033617

NEJM：预防艰难梭菌感染复发，菌群药物SER-109有效！

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 一项3期双盲随机对照试验，182名复发性艰难梭菌感染患者分2组，在常规抗生素治疗后，服用菌群药物SER-109或安慰剂胶囊，持续3天；② 干预后8周内，SER-109组的复发率显著低于安慰剂组（12% vs 40%， RR 0.32），且在不同年龄段和接受不同种类抗生素的患者中均显著降低复发风险；③ SER-109所含菌种可快速、持续地在患者中定植，且次级胆汁酸（抑制艰难梭菌孢子萌发）浓度在SER-109组更高；④ 两组的不良事件相似，主要是轻中度胃肠道症状。

SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection
01-20, doi: 10.1056/NEJMoa2106516

南方医科大学NEJM：少吃可以减肥，限不限时影响不大

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 纳入139例肥胖患者，随机平均分为八小时（8:00am-4:00pm）限时热量限制组和不限时热量限制组；② 干预12个月后，与基线相比，限时组和不限时组的平均体重分别下降8、6.3公斤，但在终点时的体重无组间差异；③ 两种饮食方式带来的腰围、BMI、身体脂肪、瘦体重、血压以及代谢风险因素等结果与体重变化一致；④ 两组在发生负面事件数量上也无显著差异；⑤ 在体重、体脂和代谢风险因子方面，一段时间的限时热量限制的效果并不优于不限时热量控制。

Calorie Restriction with or without Time-Restricted Eating in Weight Loss
04-21, doi: 10.1056/NEJMoa2114833

Lancet：Filgotinib可有效诱导并维持溃疡性结肠炎的临床缓解

Lancet[IF:79.321]

① 纳入1348名中重度活动性溃疡性结肠炎患者进行诱导治疗，2:2:1分为3组，每日分别口服200mg或100mg的Filgotinib或安慰剂，持续11周；② 10周后，200mg组的临床缓解率显著高于安慰剂组；③ 10周后达到临床缓解的患者继续进行维持治疗，安慰剂组继续口服安慰剂，Filgotinib组2:1分为2组，分别口服原先剂量的Filgotinib或安慰剂；④ 58周后，200mg组及100mg的临床缓解率均显著高于各自对应的安慰剂组（37.2% vs. 11.2%，23.8% vs. 13.5%）。

Filgotinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis (SELECTION): a phase 2b/3 double-blind, randomised, placebo-controlled trial
2021-06-03, doi: 10.1016/S0140-6736(21)00666-8

Lancet：减盐对心衰患者有明显益处吗？

Lancet[IF:79.321]

① 将来自6个国家的806名成年慢性心力衰竭患者随机分为两组，397名摄入低钠饮食，409名进行常规护理；② 干预12个月后，低钠饮食组的中位钠摄入量从2286毫克/天降至1658毫克/天，常规护理组从2119毫克/天降至2073毫克/天；③ 12个月干预期间，低钠饮食组及常规治疗组分别有60人（15%）及70人（17%）发生了主要结局的事件（包括心血管相关住院、心血管相关急诊就诊、全因死亡），无统计学差异；④ 两组均未报告安全性事件。

Reduction of dietary sodium to less than 100 mmol in heart failure (SODIUM-HF): an international, open-label, randomised, controlled trial
04-02, doi: 10.1016/S0140-6736(22)00369-5

JAMA：鱼油和维生素D并不能预防房颤

JAMA[IF:56.272]

① 既往研究认为海洋Omega-3脂肪酸（EPA和DHA）和维生素D对房颤发作既有益处，也有风险；② 通过开展2×2析因随机临床试验的辅助研究，招募2.5万余名50岁以上美国居民进行干预试验，并随访5年以上；③ 共有96.1%的受试者完成试验，其中900名（3.6%）在干预和随访过程中发生房颤发作；④ 干预组与对照组房颤发作数量无显著差异，且未发现EPA-DHA和维生素D间存在相互作用；⑤ 两种补剂均不能降低突发性心房颤动的风险，因此不建议作为首要防治手段。

Effect of Marine Omega-3 Fatty Acid and Vitamin D Supplementation on Incident Atrial Fibrillation A Randomized Clinical Trial
2021-03-16, doi: 10.1001/jama.2021.1489

JAMA：益生菌LGG无法预防危重病人呼吸机相关肺炎

JAMA[IF:56.272]

① 一项多中心随机对照试验，2653名使用呼吸机的危重病人分2组，经肠内途径补充鼠李糖乳杆菌GG（LGG）或安慰剂；② 益生菌组和安慰剂组分别有21.9%和21.3%的患者发生呼吸机相关肺炎，组间差异不显著；③ 其他次要终点在两组间也无显著差异（ICU获得性感染、腹泻、抗生素使用、死亡率、住院时长等）；④ 两组分别有1.1%和0.1%的患者发生不良事件（从血液等样本中分离出乳杆菌属细菌，多数鉴定为LGG），提示危重病人使用LGG有感染风险。

Effect of Probiotics on Incident Ventilator-Associated Pneumonia in Critically Ill Patients A Randomized Clinical Trial
2021-09-21, doi: 10.1001/jama.2021.13355

JAMA：1.8万人RCT揭示补充鱼油能否预防抑郁症

JAMA[IF:56.272]

① 分析VITAL-DEP研究中的18353名≥50岁受试者，基线时没有抑郁症和临床相关抑郁症状，随机分2组，每天补充鱼油（1克/天）或安慰剂；② 90.3%的受试者完成试验，中位干预时长5.3年；③ 干预期间，鱼油组的抑郁症或临床相关抑郁症状的风险显著高于安慰剂组（HR 1.13），但基于患者健康问卷抑郁量表的情绪评分在两组间无显著差异；④ 不良事件在两组间无显著差异；⑤ 该结果不支持用ω-3补充剂预防抑郁症。

Effect of Long-term Supplementation With Marine Omega-3 Fatty Acids vs Placebo on Risk of Depression or Clinically Relevant Depressive Symptoms and on Change in Mood Scores: A Randomized Clinical Trial
2021-12-21, doi: 10.1001/jama.2021.21187

Nature子刊：使用GT-Pro快速准确地对人体肠道菌群进行宏基因分型

Nature Biotechnology[IF:54.908]

① 作者开发了GT-Pro，使用高质量基因组，构建了 909 个人类肠道物种中 1.04 亿个 SNPs 的目录，并使用针对该目录的独特 k-mers 表征来自 7,459 个样本的肠道菌群的全球种群结构；② GT-Pro 避免了计算成本高的短读长对齐，并以更高的准确性执行宏基因分型，尤其是对于低覆盖率物种；③ 在服务器上使用 GT-Pro 进行大规模人类全基因组关联研究在计算上是可行的，并且可以在个人计算机上分析中等规模的队列。

Fast and accurate metagenotyping of the human gut microbiome with GT-Pro
2021-12-23, doi: 10.1038/s41587-021-01102-3

王军+陈义华NBT突破：用人工智能大规模挖掘人肠道菌群中的抗菌肽

Nature Biotechnology[IF:54.908]

① 结合3种自然语言处理神经网络模型（LSTM、Attention和BERT），建立一个从序列数据中挖掘抗微生物肽（AMP）的流程，准确率>90%；② 将该方法用于人肠道宏基因组数据，结合宏蛋白质组数据过滤，以及与肠菌的相关性网络分析，鉴定出241个候选AMP；③ 通过化学合成得到216个新型肽，证实其中181个（83.8%）有抗菌作用，这些AMP与已知AMP同源性低；④ 进一步筛选出其中的强效AMP，能通过不同机制有效抑制多重耐药革兰氏阴性致病菌，并在细菌性肺感染小鼠模型中验证了3种AMP的有效性。

Identification of antimicrobial peptides from the human gut microbiome using deep learning
03-03, doi: 10.1038/s41587-022-01226-0

Nature子刊：分析1000+人，鉴定菌群、饮食和代谢的关系

Nature Medicine[IF:53.44]

① 肠道菌群与特定营养素、食物种类和饮食模式等有显著关联，健康植物性食物尤其塑造菌群组成，大量与饮食/健康相关的微生物尚待表征；② 鉴定出可在其他队列中重复的肥胖相关菌群标志物；③ 粪便普氏菌和芽囊原虫与较好的餐后糖代谢相关，整体的菌群组成可预测一系列空腹和餐后的心血管代谢标志物；④ 与饮食健康及心血管代谢健康相关的菌群物种存在大量重叠，一组含30种微生物的标志物可区分无病症个体的心血管代谢和饮食的整体健康好坏。

Microbiome connections with host metabolism and habitual diet from 1,098 deeply phenotyped individuals
2021-01-11, doi: 10.1038/s41591-020-01183-8

Nature子刊：低脂高碳水vs高脂低碳水，两种饮食对人体各有啥影响？

Nature Medicine[IF:53.44]

① 20名青年受试者按随机顺序进行低加工度的低脂高碳水的植物性饮食（LF）或高脂低碳水的动物性饮食（LC）干预，每种持续2周，无洗脱期，不限进食量；② 受试者在LF期间的每天能量摄入明显低于LC（相差约550~700千卡），但饥饿感、饱腹感、满足感等无差异；③ LC和LF都引起体重减轻（LC更快更明显），但仅LF减少了身体脂肪量，而LC则增加能量消耗、促进生酮并维持血糖和胰岛素稳定在较低水平；④ 该结果与碳水化合物-胰岛素模型的预测不一致。

Effect of a plant-based, low-fat diet versus an animal-based, ketogenic diet on ad libitum energy intake
2021-01-21, doi: 10.1038/s41591-020-01209-1

Nature子刊：肠道细菌影响地中海饮食的“食疗”效果

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入307名男性，对菌群数据、长期饮食信息、血样中的葡萄糖稳态、脂质代谢及炎症的生物标志物进行纵向分析；② 对健康地中海饮食模式的依从性与肠道菌群的组成及功能（植物多糖降解、短链脂肪酸及次级胆汁酸生成、果胶代谢）相关；③ 地中海饮食对心血管代谢健康的保护作用因肠道菌群组成而异，地中海饮食与心血管代谢健康之间的保护性关联在Prevotella copri丰度较低的参与者中表现更强。

The gut microbiome modulates the protective association between a Mediterranean diet and cardiometabolic disease risk
2021-02-11, doi: 10.1038/s41591-020-01223-3

Nature子刊：巧妙改造酵母益生菌，抑制肠道炎症

Nature Medicine[IF:53.44]

① 肠道菌群和宿主免疫细胞产生的胞外三磷酸腺苷（eATP）是一种促炎代谢物，能激活嘌呤能信号，从而促进炎症性肠病（IBD）；② 用定向进化和合成基因回路技术，开发一种基于酿酒酵母的工程益生菌；③ 该菌表达对eATP敏感的人P2Y2嘌呤能受体突变体，当感应到eATP时，能启动三磷酸腺苷双磷酸酶的表达和分泌，以降解过多的eATP并产生抑制炎症的腺苷；④ 在多种IBD小鼠模型中，这种工程酵母益生菌能抑制肠道炎症，减少肠道纤维化和菌群失调。

Self-tunable engineered yeast probiotics for the treatment of inflammatory bowel disease
2021-06-28, doi: 10.1038/s41591-021-01390-x

Nature子刊：FMT+低发酵纤维，改善胰岛素敏感性更有效？

Nature Medicine[IF:53.44]

① 61名严重肥胖和代谢综合征患者完成一项随机双盲对照试验，研究单次口服胶囊粪菌移植（FMT）后每天补充高发酵性纤维（HF）或低发酵性纤维（LF）对胰岛素敏感性的影响；② 与FMT+HF、安慰剂+HF、安慰剂+LF相比，FMT+LF组的胰岛素敏感性指标HOMA2-IR在干预6周后得到显著改善；③ FMT+LF干预带来的代谢益处，与患者的肠内分泌反应的改善、肠道菌群丰富度和改变程度的增加以及供体细菌植入的增多有关；④ 所有干预的安全性和耐受性良好。

Fecal microbial transplantation and fiber supplementation in patients with severe obesity and metabolic syndrome: a randomized double-blind, placebo-controlled phase 2 trial
2021-07-05, doi: 10.1038/s41591-021-01399-2

Nature子刊：肠道菌群或影响癌症免疫治疗毒性

Nature Medicine[IF:53.44]

① 77例接受anti-CTLA-4和anti-PD-1联合免疫检查点阻断治疗（CICB）的晚期黑色素瘤患者，具有较高的>=3级免疫相关不良事件发生率（49%）；② 肿瘤相关的免疫和基因组生物标志物对CICB的反应与单一的免疫检查点阻断疗法相似，CICB的毒性与更多样化的外周T细胞库有关；③ 肠道菌群与CICB的响应具有相关性；④ 发生毒性的患者肠道中拟杆菌的丰度显著增加，且拟杆菌与患者肠道IL-1β和结肠炎有关；⑤ 荷瘤小鼠中，肠道菌群通过IL-1β介导CICB诱导的肠道毒性。

Gut microbiota signatures are associated with toxicity to combined CTLA-4 and PD-1 blockade
2021-07-08, doi: 10.1038/s41591-021-01406-6

Nature子刊：揭示部分IBD患者对治疗不应答的机制

Nature Medicine[IF:53.44]

① 分析3个队列的376名IBD患者的转录组及病理学数据，鉴定出一些共表达基因模块，对应不同的病理学特征（病理型），与患者对治疗的应答相关；② 其中一种病理型的特征为深度溃疡部位的中性粒细胞高度浸润、成纤维细胞活化及上皮细胞丢失；③ 活化的成纤维细胞表现出IL-1R（而非TNF）依赖性的诱导中性粒细胞趋化的特征；④ 在4个独立队列（包含343名IBD患者）中，上述病理型相关的中性粒细胞及成纤维细胞特征在对多种疗法不应答的患者中增加。

IL-1-driven stromal-neutrophil interactions define a subset of patients with inflammatory bowel disease that does not respond to therapies
2021-10-21, doi: 10.1038/s41591-021-01520-5

Nature子刊：肠道Akk菌丰度或可预测肺癌患者对免疫治疗的应答

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入338名接受一线或二线ICI（PD-1/PD-L1单抗）的NSCLC患者；② 治疗前的粪便菌群中可检测到Akk菌（Akk+）与客观应答率增加及总生存期延长显著相关，且不依赖于患者的PD-L1表达、抗生素使用及体力状态；③ Akk+与更丰富的肠道共生菌群（包括霍氏真杆菌及青春双歧杆菌）相关，并与炎性肿瘤微环境相关；④ 较低的Akk菌丰度与更长的总生存期相关，而较高的Akk菌丰度反而与更短的总生存期相关，抗生素使用与较高的Akk菌丰度相关。

Intestinal Akkermansia muciniphila predicts clinical response to PD-1 blockade in patients with advanced non-small-cell lung cancer
02-03, doi: 10.1038/s41591-021-01655-5

Nature子刊：靶向肠-脑轴的“坏”菌群代谢物，有望改善自闭症

Nature Medicine[IF:53.44]

① 小鼠研究表明，口服AB-2004（芳香族和酚类小分子的吸附剂）能有效降低血液中的肠道菌群相关代谢产物4EPS，预防其引起的焦虑样行为；② 纳入30名有消化道症状的自闭症青少年，进行8周剂量逐渐增加的AB-2004口服干预，证实其安全性和耐受性良好；③ AB-2004显著降低了受试者尿液和血液中的4EPS等肠道菌群相关代谢物；④ 此外，受试者的核心ASD行为得到改善，并减少了胃肠道以及焦虑和易怒症状，同时也减少了与焦虑相关的大脑连接。

Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial
02-14, doi: 10.1038/s41591-022-01683-9

Nature子刊：从代谢障碍到心血管疾病，菌群和代谢组发生了什么变化

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入1241名中年欧洲人，包括健康人、无IHD的代谢障碍者（肥胖/糖尿病）和3个不同临床阶段的IHD患者，涵盖IHD的整个疾病谱系，分析肠道菌群和代谢组特征；② 调整药物和生活方式的影响后，用于区分IHD与健康人的菌群和代谢组特征中，约75%也存在于代谢障碍者中，提示这些变化的出现可能远早于IHD临床发病；③ 鉴定出4个类型的菌群和代谢组特征（代谢障碍相关、IHD特有、随疾病进展而加强或减弱）；④ 与传统的风险标志物相比，特定的IHD菌群和代谢组特征能更好地将IHD与健康人或代谢障碍者做区分。

Microbiome and metabolome features of the cardiometabolic disease spectrum
02-17, doi: 10.1038/s41591-022-01688-4

Nature子刊：代谢组+微生物组，揭示心血管疾病的个体化风险因素

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入199名ACS患者和970名对照，鉴定出ACS独特的代谢组和肠道菌群特征；② ACS中533种血清代谢物发生改变，水平降低的占大多数且多与菌群和饮食有关；③ ACS肠道菌群中某种梭菌科细菌耗竭，其与多个CAD相关代谢物的水平相关，可能对CAD起保护作用；④ 患者的代谢异常及其潜在决定因素有个体差异，且与临床特征和结局相关；⑤ 与菌群和饮食有关的ACS代谢异常也存在于有代谢障碍的对照者中，但程度较轻，可能参与了CAD前的早期代谢障碍；⑥ 基于代谢组的BMI预测模型用于ACS患者时，其预测值常高于实际值，且差值与糖尿病和CAD严重程度相关。

Metabolomic and microbiome profiling reveals personalized risk factors for coronary artery disease
02-17, doi: 10.1038/s41591-022-01686-6

Nature子刊：溃疡性结肠炎患者的B细胞反应严重失调

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入三组UC患者（原始队列、验证队列1和2分别有145、664、143例），进行单细胞测序（RNA/IgH基因）和蛋白质水平验证；② 发现UC患者肠道黏膜B细胞区室重塑：幼稚B细胞和IgG+浆细胞扩增，多样性、体细胞突变减少和成熟度降低；③ 从炎症UC患者肠道分离出抗αvβ6整合素的自身反应性浆细胞；④ 肠道CXCL13+TPH细胞亚群扩增与致病性B细胞反应及肠道炎症相关；⑤ 肠道体液免疫的变化也体现在循环中，即与UC活动性和并发症风险相关的β7+PB/PC扩增。

Ulcerative colitis is characterized by a plasmablast-skewed humoral response associated with disease activity
02-21, doi: 10.1038/s41591-022-01680-y

Nature子刊：肠道菌群与免疫检查点抑制剂的临床反应相关

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入5个观察队列共165例晚期皮肤黑色素瘤患者，收集免疫检查点阻断治疗（ICI）开始前的粪便样本，进行宏基因组测序；② 将测序结果与之前发表的147个宏基因组样本进行整合，发现肠道微生物组与ICI的响应相关，呈现队列相关性；③ 机器学习分析证实微生物组与ICI的总体应答率和无进展生存率之间的联系，同时也揭示了基于微生物组的特征在不同队列中的重复性有限；④ 鉴定出一组与ICI应答相关的物种，但没有一个物种可作为通用的生物标记物。

Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma
02-28, doi: 10.1038/s41591-022-01695-5

Nature子刊：丁酸梭菌可增强免疫检查点抑制剂对肾细胞癌的疗效

Nature Medicine[IF:53.44]

① 29名未经治疗的转移性肾细胞癌患者随机分组，在接受纳武单抗+伊匹单抗治疗的同时，其中19名患者每日口服CBM588；② 干预12周后，相比于对照组，CBM588组患者的肠道菌群中的双歧杆菌属丰度未显著增加，但CBM588组应答患者的双歧杆菌属丰度显著增加；③ 相比于对照组，CBM588组患者的无进展生存期显著延长（12.7个月 vs. 2.5个月），客观应答率非显著地升高（58% vs. 20%）；④ 两组之间的3级及4级不良事件发生率无显著差异（50% vs. 52%）。

Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial
02-28, doi: 10.1038/s41591-022-01694-6

Nature子刊：肠道菌群可影响黑色素瘤患者对PD-1单抗治疗的应答

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入94名接受PD-1单抗治疗的黑色素瘤患者；② 治疗前（而非治疗4个月后）的肠道菌群组成与治疗一年后的临床结局相关；③ 将新队列与已发表的4个队列的数据进行荟萃分析，放线菌门、毛螺菌科/瘤胃球菌科与较好的临床应答相关，而革兰氏阴性菌与炎症肠道基因特征、血液中性粒细胞/淋巴细胞比值升高及较差的临床应答相关；④ 毛螺菌科富集与较好的临床应答相关，链球菌属富集与较差的临床应答相关，而两者的富集均与免疫相关不良事件相关。

Intestinal microbiota signatures of clinical response and immune-related adverse events in melanoma patients treated with anti-PD-1
02-28, doi: 10.1038/s41591-022-01698-2

Nature子刊：肠道菌群或影响CAR-T的疗效及安全性

Nature Medicine[IF:53.44]

① 纳入228名接受CAR-T细胞治疗的患者（137名NHL、91名ALL），约60%在治疗前使用过抗生素；② 治疗前4周内的抗生素治疗与较短的总生存期及较高的神经毒性风险相关；③ 在包含48名患者的前瞻性队列中，患者治疗前的粪便菌群与健康对照有显著差异；④ 患者治疗前的粪便菌群中的特定细菌分类群及代谢通路与临床结局相关，更高的瘤胃球菌属、拟杆菌属及粪杆菌属的丰度与治疗100天后的完全应答相关。

Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy
03-14, doi: 10.1038/s41591-022-01702-9

Nature：肠道菌群“训练”的免疫细胞，帮助大脑抗炎症

Nature[IF:49.962]

① 在小鼠中鉴定出一类星形胶质细胞，表达溶酶体蛋白LAMP1和死亡受体配体TRAIL；② 这类细胞通过TRAIL-DR5信号诱导效应T细胞凋亡，从而限制大脑炎症；③ 在炎症状态下，T细胞和小胶质细胞产生的促炎细胞因子，会抑制星形胶质细胞表达TRAIL；④ 在稳态状态下，脑膜处的自然杀伤（NK）细胞产生IFNγ，能驱动星形胶质细胞表达TRAIL；⑤ 肠道菌群激活NK细胞表达IFNγ，这些IFNγ+ NK细胞迁移至脑膜诱导产生抗炎的星形胶质细胞。

Gut-licensed IFNγ+ NK cells drive LAMP1+TRAIL+ anti-inflammatory astrocytes
2021-01-06, doi: 10.1038/s41586-020-03116-4

Nature：一吃特定食物就腹痛？可能是肠道免疫细胞“搞错了”

Nature[IF:49.962]

① 小鼠中，肠道细菌感染或暴露于超级抗原（如细菌毒素），会打破对期间进食的食物抗原的耐受性，引发肠道局部免疫应答，产生食物抗原特异的IgE抗体，激活肥大细胞；② 之后再进食该食物抗原时，会引发由IgE和肥大细胞介导的腹痛，伴随肠道通透性增加；③ 该过程中，肥大细胞释放的组胺作用于内脏传入神经上的组胺H1受体使其致敏，从而产生腹痛；④ 相似的，向IBS患者的直肠乙状结肠黏膜注射食物抗原，会引起局部水肿和肥大细胞活化。

Local immune response to food antigens drives meal-induced abdominal pain
2021-01-13, doi: 10.1038/s41586-020-03118-2

Nature：小肠类器官或能用于治疗短肠综合征

Nature[IF:49.962]

① 在小鼠和大鼠中，通过移植回肠类器官，用小肠上皮取代结肠上皮，能形成“小肠化”结肠（SIC）；② SIC有正确的小肠上皮结构，包括肠绒毛、血管和神经支配，以及乳糜管（小肠特有的吸收脂肪的淋巴管结构）；③ 体外和体内实验显示，SIC形成绒毛结构需要持续的机械力（肠腔内的肠液流动）作为引导信号；④ SIC（在回盲肠交界处移植回肠类器官）能改善短肠综合征大鼠的肠衰竭、减少死亡率，而移植结肠类器官则没有改善作用。

An organoid-based organ-repurposing approach to treat short bowel syndrome
2021-02-24, doi: 10.1038/s41586-021-03247-2

Nature：微生物之间的相互作用如何驱动早产儿肠道菌群的演变？

Nature[IF:49.962]

① 用MK-SpikeSeq方法测量早产儿的肠道细菌、真菌和古菌的绝对丰度的动态变化；② 肠道细菌群的演变是可预测的，以4个优势菌属的演替变化为特征，而真菌群的变化难以预测，细菌和真菌的载量呈负相关；③ 微生物之间（细菌之间、细菌-真菌之间）直接的、情境相关（体内可能与体外不同）的互作，驱动了菌群的变化；④ 如：“后来者”克雷伯菌能通过剥削“先锋菌”葡萄球菌在肠道中定植，而真菌白色念珠菌能抑制克雷伯菌和埃希氏菌等优势细菌。

Multi-kingdom ecological drivers of microbiota assembly in preterm infants
2021-02-24, doi: 10.1038/s41586-021-03241-8

Nature：上交医学院团队鉴定保护肠干细胞、抵御肠炎损伤的新型肠间质细胞

Nature[IF:49.962]

① 激酶MAP3K2在DSS诱导的小鼠结肠炎中起保护作用；② 鉴定出受MAP3K2调控在肠损伤后上调WNT激动剂R-spondin1生成的一类肠间质细胞亚群（MRISC），有独特的表观遗传和转录组特征；③ MRISC位于结肠隐窝基底，通过上调R-spondin1生成，发挥维持LGR5+肠道干细胞（ISC）、抵抗DSS诱导的结肠炎的保护性作用；④ MRISC通过ROS-MAP3K2-ERK5-KLF2通路上调R-spondin1表达；⑤ 因此，MRISC是ISC微环境中的关键组分，以依赖于MAP3K2的方式增强WNT信号，促进肠损伤后的再生。

MAP3K2-regulated intestinal stromal cells define a distinct stem cell niche
2021-03-03, doi: 10.1038/s41586-021-03283-y

Nature：靶向gp130或可用于抗TNF治疗无效的克罗恩病

Nature[IF:49.962]

① 携带NOD2功能缺失突变的克罗恩病患者中，活化成纤维细胞及炎症巨噬细胞中的WT1及STAT3等上游转录因子富集，以上调NOD2缺陷相关的促炎及促纤维化因子；② 缺失NOD2的CD14+ PBMC可产生更多的胶原高表达细胞；③ 抗TNF治疗不应答患者的IL-11、OSM、IL-6等gp130家族基因表达升高；④ 在斑马鱼中，NOD2缺失导致相似的髓系细胞-基质细胞活化表型，gp130抑制剂缓解DSS诱导的肠道炎症，并降低白细胞浸润及WT1等的表达（在NOD2缺失个体中更为明显）。

A myeloid–stromal niche and gp130 rescue in NOD2-driven Crohn’s disease
2021-03-31, doi: 10.1038/s41586-021-03484-5

Nature：小肠T细胞如何耐受高浓度的胆汁酸？

Nature[IF:49.962]

① 小肠固有层的CD4+效应T细胞（Teff）中，核受体CAR（由Nrli3基因编码）调控异生物质转运体MDR1（促进胆汁酸解毒和抑制小肠炎症）的表达；② CAR影响小肠（而非结肠）固有层Teff的转录程序，上调胆汁酸解毒相关的酶和转运体的表达（类似其在肝细胞中的作用），并促进表达关键抗炎细胞因子IL-10；③ 在胆汁酸驱动的回肠炎小鼠模型中，CAR缺陷型Teff会加剧炎症，而用药物激活CAR有抗炎效果；④ 因此，小肠Teff中CAR促进解毒胆汁酸、减轻炎症。

CAR directs T cell adaptation to bile acids in the small intestine
2021-04-07, doi: 10.1038/s41586-021-03421-6

Nature：艰难梭菌“剥削”宿主炎症反应中产生的代谢物

Nature[IF:49.962]

① 在小鼠肠道中定植野生型艰难梭菌（Cd）和不产毒素的突变型Cd，其中野生型Cd引发更严重的炎症，伴随Cd的山梨醇代谢途径上调；② Cd通过上调该途径来利用源自饮食和宿主产生的山梨醇作为养分，当山梨醇缺乏时，Cd的毒素表达升高；③ 宿主通过醛糖还原酶将葡萄糖转化为山梨醇，该酶在多种肠道免疫细胞中表达，且在Cd感染等引发的炎症期间表达上调，参与宿主抗感染免疫应答；④ Cd产生毒素引发宿主炎症，从而诱导宿主生成更多山梨醇来为Cd所用。

C. difficile exploits a host metabolite produced during toxin-mediated disease
2021-04-28, doi: 10.1038/s41586-021-03502-6

Nature：氨基酸摄入不足时，菌群-肠-脑轴如何“精准”调节食欲？

Nature[IF:49.962]

① 氨基酸摄入不足时，果蝇肠细胞中的神经肽CNMamide（CNMa）表达升高，通过作用于神经元上的CNMa受体，产生对必需氨基酸（EAA）的代偿性食欲；② 这种食欲调控作用受共生菌群调节：定植产EAA的菌群可降低果蝇对EAA的食欲，而定植不产亮氨酸或其他EAA的突变菌群，会增加果蝇的CNMa表达和对EAA的食欲；③ 因此，肠细胞能感知饮食和菌群来源的EAA水平，通过上调CNMa的表达水平将EAA缺失的信息传递至大脑，进而调控果蝇对EAA的代偿性食欲。

Response of the microbiome–gut–brain axis in Drosophila to amino acid deficit
2021-05-05, doi: 10.1038/s41586-021-03522-2

Nature揭秘：距今千年的古人肠道里有啥微生物？

Nature[IF:49.962]

① 对保存完好的8个古粪便样本（距今1-2千年）和789个现代人（包括工业化和非工业化人群）粪便样本进行分析；② 古人的肠道菌群组成与非工业化人群更像；③ 基于古粪便构建了181个可信度较高的肠道微生物基因组，并进一步形成158个菌种基因组（SGB），其中39%的SGB是全新的；④ 利用组装形成的基因组，对史密斯甲烷菌进行tip dating分析，揭示了可能的进化历史；⑤ 古人肠道菌群的抗性基因和黏蛋白降解基因丰度较低，但富集可移动遗传元件。

Reconstruction of ancient microbial genomes from the human gut
2021-05-12, doi: 10.1038/s41586-021-03532-0

Nature：胸腺中的菌群特异性T细胞的产生及作用

Nature[IF:49.962]

① 断奶（而非成年）时期在小鼠体内定殖分节丝状菌或大肠杆菌后，胸腺中的菌群特异性CD4+ T细胞扩增，且在胸腺中可检测到菌群DNA；② 机制上，CX3CR1+ 树突细胞可摄取肠道中的共生菌群抗原，并迁移至胸腺中将抗原呈递给CD4+ T细胞，从而介导胸腺中的菌群特异性T细胞的扩增；③ 胸腺中的菌群特异性T细胞可迁移至外周发挥功能，既可能增加菌群特异性Th17细胞的肠道浸润以恶化肠道炎症，又可能在沙门氏菌感染中起到保护性作用。

Thymic development of gut-microbiota-specific T cells
2021-05-12, doi: 10.1038/s41586-021-03531-1

Nature：Apc突变细胞如何获得竞争优势，从而起始肠癌？

Nature[IF:49.962]

① Apc突变细胞中，编码分泌型WNT拮抗因子的多个基因的表达升高，尤其是Notum；② 来自Apc突变细胞的条件培养基能通过NOTUM依赖的方式，抑制野生型类器官生长；③ 分泌NOTUM的Apc突变克隆能主动抑制周围野生型隐窝细胞的增殖并驱动其分化，从而在细胞间的竞争中胜出；④ 通过遗传或药物方式抑制NOTUM，能在小鼠中抑制Apc突变细胞的扩张和肠道腺瘤的形成；⑤ NOTUM可作为预防Apc突变型结直肠癌的靶点。

NOTUM from Apc-mutant cells biases clonal competition to initiate cancer
2021-06-02, doi: 10.1038/s41586-021-03525-z

Nature：肠癌起始过程中，Apc突变细胞如何击败正常细胞？

Nature[IF:49.962]

① Apc-/-肠道类器官能强力抑制野生型肠道类器官的生长；② Apc-/-类器官通过分泌WNT拮抗因子（Notum、Wif1、Dkk2等）诱导邻近的野生型类器官发生分化并减少其肠干细胞（ISC），来获得竞争优势；③ 氯化锂（GSK3β抑制剂）通过对WNT通路的下游激活作用，使野生型ISC对WNT拮抗因子变得不敏感，从而削弱Apc-/- ISC的竞争优势；④ 在Apc突变小鼠模型中，预防性使用氯化锂可抑制肠道中的Apc突变克隆的扩张，减少腺瘤数量。

Apc-mutant cells act as supercompetitors in intestinal tumour initiation
2021-06-02, doi: 10.1038/s41586-021-03558-4

Nature：致癌基因如何重构干细胞巢促肠癌？

Nature[IF:49.962]

① 构建一种致癌基因相关的多色报告小鼠模型，能对同一组织中的突变和野生型细胞进行差异性示踪；② 用该模型发现，表达Kras或Pik3ca致癌突变的肠隐窝，可改变自身和邻近的正常隐窝的细胞组构（促进干细胞分化、减少干细胞数量），加速克隆漂移；③ 机制上，突变隐窝可改变自身和邻近的干细胞巢的信号环境，使BMP信号增强，而表达Pik3ca突变的隐窝还能通过改变邻近基质细胞的基因表达来削弱WNT信号环境。

Tracing oncogene-driven remodelling of the intestinal stem cell niche
2021-06-02, doi: 10.1038/s41586-021-03605-0

Nature：Gordon团队设计菌群导向性纤维零食

Nature[IF:49.962]

① 在定植肥胖者菌群+高脂低果蔬饲喂的悉生小鼠中，补充不同的果蔬纤维制剂引起了肠道菌群的纤维特异性应答，包括代谢通路、CAZyme和特定菌种丰度（尤其是拟杆菌）的变化；② 采用高脂低果蔬饮食的肥胖/超重者，用含1种、2种或4种纤维的零食进行干预，其菌群对纤维零食的应答模式与悉生小鼠有很大相似，4种纤维的零食引起最多的CAZyme变化；③ 受试者菌群中CAZyme对不同纤维零食的应答，与反映生理状态改变的血浆蛋白质组的变化相关。

Evaluating microbiome-directed fibre snacks in gnotobiotic mice and humans
2021-06-23, doi: 10.1038/s41586-021-03671-4

Nature：节食减肥，与菌群的定植抗性降低有关？

Nature[IF:49.962]

① 超重/肥胖受试者进行极低热量饮食干预后，有效减轻了体重并改善血糖调控，伴随肠道菌群发生显著而可逆的变化（细菌定植量降低、菌群结构和代谢能力改变）；② 移植受试者干预后的肠道菌群能使小鼠减轻体重、改善糖稳态，这与饮食热量吸收受损以及艰难梭菌的富集及其毒素表达有关（但没有引起明显的肠炎）；③ 饮食干预减弱了菌群对艰难梭菌的定植抵抗，这与粪便中的胆汁酸（包括能抑制艰难梭菌的脱氧胆酸和石胆酸）水平降低有关。

Caloric restriction disrupts the microbiota and colonization resistance
2021-06-23, doi: 10.1038/s41586-021-03663-4

Nature：揭示“肠道菌群-脑-行为轴”新机制！

Nature[IF:49.962]

① 无菌小鼠和抗生素处理（ABX）小鼠的社交活动减少，社交互动后多个脑区神经活动增加；② 该缺陷是由社交互动后HPA轴产生的应激激素皮质酮的异常升高所致，抑制皮质酮合成、拮抗糖皮质激素受体或在特定脑区敲除该受体，可纠正菌群耗竭引起的社交障碍；③ 下丘脑室旁核中的CRH神经元调节小鼠社交行为，其失活可逆转ABX小鼠的社交障碍，而其激活可使菌群正常小鼠出现社交障碍；④ 粪肠球菌可促进小鼠社交活动，并抑制社交后的皮质酮水平升高。

Microbiota regulate social behaviour via stress response neurons in the brain
2021-06-30, doi: 10.1038/s41586-021-03669-y

Nature：乙酸调控对共生细菌的肠道IgA反应

Nature[IF:49.962]

① 给小鼠补充膳食乙酸，不仅增加了结肠中的IgA生成，还改变了IgA库与特定共生菌的反应性；② 乙酸能引导对特定共生菌的选择性IgA反应，如增强SIgA对大肠杆菌的反应性，并诱导IgA库的相应变化，但不影响对多形拟杆菌的反应性；③ 乙酸的这种作用能影响结肠黏膜菌群的组成，减少大肠杆菌的黏膜定植；④ 机制上，乙酸协调肠上皮和免疫细胞间的互作，以依赖于TLR信号的方式来增强由大肠杆菌诱导的CD4 T细胞，促进T细胞依赖性的IgA生成。

Acetate differentially regulates IgA reactivity to commensal bacteria
2021-07-14, doi: 10.1038/s41586-021-03727-5

Nature：肠道适应性免疫“驯化”致病真菌，促进宿主-真菌共生

Nature[IF:49.962]

① 在人和小鼠中，多种念珠菌都能诱导特异性的肠道IgA应答；② 白色念珠菌诱导的IgA抗体，主要靶向并抑制其有黏附作用的致病性菌丝，菌丝上富含的粘附素是IgA的直接靶点；③ 这种靶向菌丝的免疫选择作用，提高了白念珠菌在小鼠肠道内的竞争适性；④ 这种免疫应答对宿主也有益：白色念珠菌菌丝及其粘附素Als1能恶化小鼠的肠炎损伤，而用疫苗诱导产生粘附素特异性的肠道免疫应答，能减轻白色念珠菌相关肠损伤。

Adaptive immunity induces mutualism between commensal eukaryotes
2021-07-14, doi: 10.1038/s41586-021-03722-w

Nature：解密肠道菌群代谢物的新工具

Nature[IF:49.962]

① 开发一个聚焦肠道菌群的代谢组学分析管线，用含833个代谢物的文库分析了178株常见人肠道细菌在体外培养下的代谢谱；② 细菌的系统发生和代谢能力之间存在不对应的关系，即系统发生上接近的细菌之间可能有很大的代谢差异，反之亦然；③ 发现了拟杆菌属的一种新代谢机制，能利用谷氨酰胺或天冬酰胺作为唯一氮源，并揭示了其可能的代谢通路；④ 用单或多菌株定植小鼠肠道，能在粪便和血/尿液等样本中检测到对应菌株的部分代谢物。

A metabolomics pipeline for the mechanistic interrogation of the gut microbiome
2021-07-14, doi: 10.1038/s41586-021-03707-9

Nature：肠道如何影响嗅觉？

Nature[IF:49.962]

① 肠道致病菌感染可引起果蝇脑部触角叶的鞘神经胶质细胞（EG）代谢重编程，进而调节嗅觉；② 机制上，感染诱导肠细胞生成的炎症细胞因子Upd2和Upd3能激活EG的JAK-STAT信号通路，从而诱导EG表达单羧酸转运蛋白Out和载脂蛋白Glaz，改变EG和神经元的代谢偶联；③ 这会抑制果蝇的嗅觉辨别力，促进其回避含致病菌的食物，增加生存；④ 这种影响在年轻果蝇中是短暂的，而衰老相关肠道炎症会引起慢性的EG代谢重编程，从而促进了老年果蝇的嗅觉退化。

Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia
2021-07-21, doi: 10.1038/s41586-021-03756-0

Nature聚焦百岁老人肠道菌群：一组特殊的胆汁酸或助长寿

Nature[IF:49.962]

① 百岁老人有独特的肠道菌群特征，伴随粪便胆汁酸（BA）谱的改变，如初级BA降低、一组石胆酸（LCA）衍生物被富集；② 对一名百岁老人的粪便细菌进行分离培养，鉴定出能产生这些LCA衍生物的菌株（来自拟杆菌目）；③ 其中，Odoribacteraceae的多个菌株在体内外均能产生isoalloLCA，且依赖于5α-还原酶和3β-羟基类固醇脱氢酶；④ isoalloLCA能强力抑制艰难梭菌等革兰氏阳性致病菌，提示其可能有助于减少致病共生菌感染，从而促进维持肠道稳态。

Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians
2021-07-29, doi: 10.1038/s41586-021-03832-5

Nature：细菌如何利用死亡的肠细胞“上位”？

Nature[IF:49.962]

① 沙门氏菌等肠杆菌科细菌能利用由凋亡的肠细胞释放的营养成分，来促进细菌自身生长和在小鼠肠道内的定植；② 这些营养成分是＜3kDa的可溶性小分子/代谢物，包括丙酮酸和依赖于膜通道Panx1释放的代谢物等；③ 机制上，这些成分能诱导沙门氏菌的转录应答，上调编码丙酮酸甲酸裂解酶的pflB基因表达，驱动沙门氏菌的生长和定植；④ 肠上皮细胞凋亡可使小鼠易感外源性沙门氏菌感染，也可促进内源性肠杆菌科细菌的过度生长。

Microbes exploit death-induced nutrient release by gut epithelial cells
2021-08-04, doi: 10.1038/s41586-021-03785-9

Nature：高果糖饮食如何“改造”肠道促肥胖？

Nature[IF:49.962]

① 小鼠中，膳食果糖能促进小肠上皮细胞生存，引起肠绒毛变长，使肠道表面积增大、对脂质等的吸收能力增强，从而加重高脂饮食诱导的肥胖；② 果糖进入肠细胞后被己酮糖激酶（KHK）转化为果糖-1-磷酸（F1P），F1P能抑制丙酮酸激酶M2异构体（PKM2）活性（使高活性的PKM2四聚体分解为低活性的单体），进而通过上调HIF-1α来增强肠细胞和肠癌细胞在缺氧状态下的生存力；③ 敲除KHK或用药物TEPP-46激活PKM2，能抑制由高果糖玉米糖浆引起的小鼠肠绒毛变长、脂质吸收增多和肠道肿瘤生长。

Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption
2021-08-18, doi: 10.1038/s41586-021-03827-2

Nature：人肠道细胞的时空图谱

Nature[IF:49.962]

① 分析胎儿、儿童和成人的多个肠段和肠系膜淋巴结的42.8万个细胞，绘制健康人肠道细胞谱；② BEST4肠细胞在不同肠段有不同的基因表达特征， 行使不同的功能；③ 簇细胞表达IgG受体基因FCGR2A，或有免疫感应功能；④ 描述了肠神经系统发育中的不同神经细胞群，揭示了先天性巨结肠（一种肠神经发育疾病）相关基因在不同细胞中的表达情况；⑤ 鉴定出在早期发育中驱动次级淋巴组织形成的关键细胞群，这一发育程序可能在克罗恩病中重现并促进炎症。

Cells of the human intestinal tract mapped across space and time
2021-09-08, doi: 10.1038/s41586-021-03852-1

Nature重磅：肠道细菌“吃”药，影响药物效果

Nature[IF:49.962]

① 通过体外单菌培养分析25株肠道细菌对15种药物的耗竭作用；② 鉴定出29种新的细菌-药物互作，其中17种归为生物积累作用，即细菌将药物储存在自身内而不对其进行化学修饰，且大多不影响细菌生长；③ 以度洛西汀为例分析分子机制，发现该药能与细菌的多种代谢酶结合，从而在细菌内积累并改变细菌代谢产物分泌；④ 体外菌群培养证实，度洛西汀影响细菌间的代谢互养，从而改变群落组成；⑤ 线虫中，生物积累性细菌能减弱度洛西汀对宿主行为的影响。

Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria
2021-09-08, doi: 10.1038/s41586-021-03891-8

Nature：符合昼夜节律的限时进食如何促进健康长寿？

Nature[IF:49.962]

① 一种间歇性限时进食（iTRF）方法（隔天进行“过午不食”式的20小时禁食），能在果蝇中抗衰老（推迟肌肉和肠道的衰老标志物表达）、延长寿命；② iTRF能增强昼夜节律性的生物钟和自噬基因表达，且其作用也依赖于这二者；③ 敲除核心生物钟基因或抑制自噬介导因子表达，以及改为白天禁食/夜间进食或在白天诱导自噬，均使iTRF失效；④ 增强夜间的自噬，能在随意进食的果蝇中起到与iTRF一样的有益作用，是iTRF抗衰老、促长寿的主要机制。

Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity
2021-09-29, doi: 10.1038/s41586-021-03934-0

Nature：肠道细菌通过一种硫酸酯酶降解结肠黏蛋白

Nature[IF:49.962]

① 多形拟杆菌能利用硫酸化的结肠黏蛋白O-聚糖作为唯一碳源；② 对该菌编码的12种硫酸酯酶进行底物特异性分析，发现这些酶能移除O-聚糖上所有已知位置的硫酸基团；③ 解析了其中3种3S-Gal硫酸酯酶的晶体结构，揭示了其底物特异性的结构基础；④ 对多形拟杆菌的硫酸酯酶进行逐个和组合式敲除，发现其中一种酶（BT1636^3S-Gal）是利用硫酸化的黏蛋白O-聚糖所必需的，在该菌的肠道定植中起重要作用。

A single sulfatase is required to access colonic mucin by a gut bacterium
2021-10-06, doi: 10.1038/s41586-021-03967-5

Nature：肠道分泌型IgA如何调节肠菌？

Nature[IF:49.962]

① 用单菌株短暂定植无菌小鼠肠道，可快速选择分泌IgA的肠道浆细胞，产生一系列抗原特异性的二聚体单克隆IgA（mIgA），主要靶向细菌表面和非表面的膜抗原；② 构建小鼠模型研究单个mIgA对肠道细菌的调控作用；③ 发现靶向不同抗原的mIgA主要通过与抗原的特异性结合，对细菌的功能和代谢施加不同影响；④ 靶向相同抗原的IgA对细菌的影响也可因IgA表位特异性而异；⑤ 而IgA对细菌表面的包被作用，通常能减少细菌运动和帮助细菌抵御胆汁酸毒性。

Parallelism of intestinal secretory IgA shapes functional microbial fitness
2021-10-13, doi: 10.1038/s41586-021-03973-7

Nature：抗生素伤害无辜肠菌，特定解毒剂或能保护

Nature[IF:49.962]

① 分析144种抗生素对38种代表性人肠道细菌的影响，发现不同的抗生素有不同的抑制谱；② 喹诺酮类对肠菌的打击面随药物换代升级而扩大，β-内酰胺类的影响则有菌株特异性；③ 而被认为是广谱抑菌剂的大环内酯类和四环素类，在广泛抑制共生菌的同时，选择性地杀死了一些菌种/株，从而能明显影响肠道菌群的组成；④ 筛选出若干“解毒剂”药物，能拮抗大环内酯类和四环素类抗生素对拟杆菌的误伤，并在人粪便和小鼠中确认了其对拟杆菌的保护作用。

Unravelling the collateral damage of antibiotics on gut bacteria
2021-10-13, doi: 10.1038/s41586-021-03986-2

Nature：肠神经胶质细胞在肠道免疫和组织修复中有关键作用

Nature[IF:49.962]

① 在肠道寄生虫感染的小鼠中，肠神经胶质细胞（EGC）发生增生，且其IFNγ靶基因上调，在IBD患者中也有类似现象；② 阻断IFNγ-EGC信号（敲除EGC的IFNγ受体），可影响寄生虫感染后的小鼠肠道免疫稳态、延迟组织损伤修复（肉芽肿消退），伴随肠肌层组织的促炎转录程序活化，以及下游的IFNγ靶基因表达抑制；③ 机制上，IFNγ诱导EGC上调趋化因子CXCL10的表达，部分介导了IFNγ-EGC信号对寄生虫感染后的肠道免疫和组织修复的调控作用。

Regulation of intestinal immunity and tissue repair by enteric glia
2021-10-20, doi: 10.1038/s41586-021-04006-z

Nature：低升糖饮食改变脂代谢，影响肿瘤生长

Nature[IF:49.962]

① 在小鼠肿瘤模型中，热量限制（CR）能抑制肿瘤生长，而生酮饮食（KD）不能，这与CR（而非KD）降低血液和肿瘤中的脂质水平有关；② 在脂质耗尽的环境中，癌细胞的增殖依赖于硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD），该酶将饱和脂肪酸（SFA）转化为单不饱和脂肪酸（MUFA）；③ CR和KD都抑制肿瘤的SCD活性，但CR引起特定MUFA/SFA比例失衡（降低），而KD维持MUFA/SFA比例，从而对肿瘤生长造成差异性影响；④ 改变CR和KD中的脂质类型，能改变其对肿瘤的影响。

Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth
2021-10-20, doi: 10.1038/s41586-021-04049-2

Nature：棕榈油如何促进癌症转移

Nature[IF:49.962]

① 膳食棕榈酸（PA）可促进小鼠癌症转移，而油酸或亚油酸不能；② 短期高棕榈油喂养，或短暂暴露于PA，足以使癌细胞产生促转移“记忆”，植入饮食正常的小鼠后仍有强转移性；③ 这种记忆依赖于癌细胞的脂肪酸转运体CD36，且与甲基转移酶Set1介导的H3K4me3表观遗传的稳定变化有关；④ 该表观遗传变化主要影响肿瘤的神经相关基因表达，由转录因子EGR2介导；⑤ 癌细胞产生的神经肽甘丙肽可刺激肿瘤内的施旺细胞分泌特定的胞外基质，从而促癌转移。

Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells
2021-11-10, doi: 10.1038/s41586-021-04075-0

Nature：脆弱拟杆菌利用膳食氨基酸产生调控宿主免疫的代谢物

Nature[IF:49.962]

① 脆弱拟杆菌（Bf）产生的α-半乳糖神经酰胺类分子（BfaGC）有不同的二氢鞘氨醇链和脂肪酰链结构，影响其免疫调节效应；② Bf从宿主肠道中摄取膳食支链氨基酸，将其整合进BfaGC分子，形成BfaGC的末端分支结构；③ 不能代谢支链氨基酸的Bf突变株产生的BfaGC支链减少，在小鼠体内可影响对结肠NKT细胞的调控；④ 含支链（而非直链）二氢鞘氨醇的BfaGC能激活NKT细胞（如诱导IL-2高表达）；⑤ BfaGC可作为配体被CD1d呈递，继而被NKT细胞受体识别。

Host immunomodulatory lipids created by symbionts from dietary amino acids
2021-11-10, doi: 10.1038/s41586-021-04083-0

Nature：小脑是抑制食欲的关键

Nature[IF:49.962]

① 对遗传性多食症患者和小鼠的分析发现，外侧小脑深部核团DCN神经元对食物做出反应；② DCN前部外侧亚核aDCN-Lat神经元的激活减少小鼠的进食，且不导致补偿性进食效应；③ 激活aDCN-Lat区域表达Spp1,Miat和Crhr1的I类谷氨酸能神经元可以显著抑制动物食物摄取；④ aDCN-Lat神经元的激活抑制小丘脑弓状核饥饿敏感的AgRP营养神经元；⑤ aDCN-Lat神经元的激活提高腹侧纹状体多巴胺基础水平，从而抑制VTA-DA神经元的敏感性，抑制食物摄取。

Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network
2021-11-17, doi: 10.1038/s41586-021-04143-5

Nature：阿卡波糖降糖不理想？有菌群酶让药失活

Nature[IF:49.962]

① 搜索人宏基因组数据+生化测试，鉴定出多个菌群编码的阿卡波糖激酶（Mak）基因；② Mak基因广泛存在于口腔菌群，肠道菌群中也有一些；③ 对其中一种酶Mak1做酶动力学和晶体结构分析，发现该酶通过与已知阿卡波糖激酶AcbK相似的机制，特异性地使阿卡波糖磷酸化，致其失活；④ 表达Mak1的工程菌能抵抗阿卡波糖对其生长的抑制作用；⑤ 分析已发表RCT数据发现，菌群中存在Mak基因的糖尿病患者对阿卡波糖的治疗应答较弱；⑥ 一种口腔放线菌可产生内源性阿卡波糖样分子，或能解释为何Mak基因在人微生物组中普遍存在。

The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose
2021-11-24, doi: 10.1038/s41586-021-04091-0

Nature：药物对肠道菌群的影响比想象的要大

Nature[IF:49.962]

① 提出一个用于多组学横断面研究的分析框架，来分解疾病和药物各自与肠道菌群及宿主特征的关联；② 分析欧洲心脏代谢疾病队列的2173人数据，表明药物对宿主和菌群特征的解释力大于疾病的解释力；③ 分析28种药物，揭示了单个药物与宿主（表型、代谢组）和菌群间的大量新关联；④ 对药物组合的分析显示，多药的协同效应可将宿主代谢组和菌群转向更健康的状态；⑤ 分析药物的累加效应显示，抗生素疗程数与菌群的“不健康”状态存在定量关系；⑥ 还揭示了药物剂量与临床标志物和菌群间的关系，支持药物的直接效应。

Combinatorial, additive and dose-dependent drug–microbiome associations
2021-12-08, doi: 10.1038/s41586-021-04177-9

Nature：戒烟后为何易长胖？肠道菌群在偷偷捣鬼

Nature[IF:49.962]

① 在不同饮食和品系的小鼠中，吸烟抑制体重增长，而戒烟引起体重快速增长（SCWG）；② 吸烟导致小鼠肠道菌群组成和功能改变，驱动了SCWG，用抗生素耗竭菌群可抑制SCWG，而移植吸烟/戒烟小鼠的菌群可使不吸烟小鼠过度增重；③ 7种代谢物与菌群诱导的SCWG相关，包括DMG和ACG；④ 菌群和宿主代谢膳食胆碱产生的DMG在吸烟/戒烟的小鼠中生成增多，促进肠道能量吸收和体重增长，而ACG则与DMG相反；⑤ 在一小型队列中，吸烟者肠道菌群改变、DMG升高。

Gut microbiota modulates weight gain in mice after discontinued smoke exposure
2021-12-08, doi: 10.1038/s41586-021-04194-8

Nature：限制膳食缬氨酸，或为治疗白血病提供新思路

Nature[IF:49.962]

① T-ALL中，缬氨酸tRNA表达上调，插入或缺失突变则导致T-ALL细胞适应性降低；② 缬氨酸氨酰tRNA合成酶的表达由T-ALL中的关键癌基因NOTCH1转录上调；③ 通过饮食限制缬氨酸的生物利用度，破坏小鼠体内的这种平衡，从而降低白血病负担，提高存活率；④ 缬氨酸限制降低编码线粒体复合物I亚单位mRNA的翻译率，导致复合物I组装缺陷和氧化磷酸化受损；⑤ SLC7A5、BCL2等基因敲除或药理学抑制与缬氨酸限制具有协同作用，降低T-ALL生长。

Valine tRNA levels and availability regulate complex I assembly in leukaemia
2021-12-22, doi: 10.1038/s41586-021-04244-1

Nature：喝水解渴，肠道如何给大脑发信号？

Nature[IF:49.962]

① 向小鼠肠道注水引起的肠道低渗透压，可激活肠-脑途径中的迷走神经（而非背根神经节）的特定神经亚群；② 肝门区（HPA）是传递渗透压信号的主要区域，阻断支配该区域的迷走神经分支可消除迷走神经对肠道低渗的反应；③ 通过小鼠行为实验和对大脑口渴神经元活动的记录表明，源自HPA的渗透压信号对于饮水后的口渴消除是必须的；④ 该信号由血管活性肠肽（VIP，一种激素）介导，小鼠饮水后，VIP被分泌到门静脉，进而激活HPA的迷走神经。

Sensory representation and detection mechanisms of gut osmolality change
01-26, doi: 10.1038/s41586-021-04359-5

Nature：进食还是求偶？一种肠道激素告诉大脑如何选择

Nature[IF:49.962]

① 雄果蝇在饥饿时会优先进食而非求偶，但摄取高蛋白食物后这一优先顺序在几分钟内迅速逆转；② 肠-脑轴中的利尿激素31（Dh31，一种神经肽激素）信号驱动了这种行为转换；③ 膳食氨基酸快速激活果蝇肠道中表达Dh31的肠内分泌细胞，其释放的Dh31经循环系统，激活大脑中表达Dh31受体（Dh31R）的神经元；④ 果蝇大脑中存在2种不同的表达Dh31R的神经元群，分别通过释放神经肽AstC和Crz来抑制进食和促进求偶。

A nutrient-specific gut hormone arbitrates between courtship and feeding
02-09, doi: 10.1038/s41586-022-04408-7

Nature：一种肠道菌群代谢物可影响大脑活动、促焦虑

Nature[IF:49.962]

① 鉴定出肠道菌群中将膳食酪氨酸转化为4-乙基苯酚（4EP）的生物合成基因，并构建产生4EP的工程肠菌；② 用产4EP菌定植小鼠（4EP+），其宿主衍生物4EPS能进入大脑，使大脑活动和功能连接发生区域特异性改变；③ 4EPS影响了小鼠大脑中的少突胶质细胞的功能，阻碍其成熟，并减少其与神经元的互作；④ 4EP+小鼠表现出神经元轴突的髓鞘化减少，焦虑样行为增加，而促进少突胶质细胞分化成熟的药物可防止4EPS对小鼠行为的影响。

A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice
02-14, doi: 10.1038/s41586-022-04396-8

Nature：促肠癌的细菌毒素可引爆其他肠菌内的“不定时炸弹”

Nature[IF:49.962]

① 特定细菌产生的基因毒素colibactin可引起肠道菌群组成的广泛改变；② 这种作用并非源于直接抑制细菌生长，而是通过引起细菌的DNA损伤反应，来激活细菌内的原噬菌体，引起噬菌体复制，导致细菌裂解；③ 在人体及肠道相关的多种噬菌体-细菌系统中，以及小鼠粪便菌群中，都观察到产colibactin细菌诱导原噬菌体的作用；④ 在多种不产生colibactin的细菌中鉴定出抗colibactin的ClbS的同系物，能帮助细菌抵抗colibactin。

The bacterial toxin colibactin triggers prophage induction
02-23, doi: 10.1038/s41586-022-04444-3

Nature：真菌对肠道炎症的菌株特异性影响

Nature[IF:49.962]

① UC患者的结肠黏膜中，白色念珠菌（Ca）明显增多；② 对分离菌的分析表明，人肠道Ca具有高菌株多样性，其对免疫细胞的破坏力以及在小鼠肠道中诱导TH17和促炎免疫的能力具有菌株特异性；③ 机制上，高破坏力的Ca菌株通过分泌多肽毒素candidalysin（受Efg1-Ece1调控）促进肠道炎症，且该作用依赖于IL-1β，阻断其受体IL-1R可在小鼠中减轻疾病；④ 患者的Ca菌株诱导免疫细胞损伤和IL-1β表达的能力，而非念珠菌属的丰度，可反映患者疾病程度。

Immune regulation by fungal strain diversity in inflammatory bowel disease
03-16, doi: 10.1038/s41586-022-04502-w

Nature：人肠道细菌的胆汁酸代谢物可调节TH17，或可影响IBD

Nature[IF:49.962]

① 通过体外培养筛选，鉴定出可将石胆酸（LCA，一种次级胆汁酸）转化为3-oxoLCA并进一步转化为isoLCA的人肠道细菌及细菌酶（3α-羟基类固醇脱氢酶（HSDH）和3β-HSDH）；② 与3-oxoLCA类似，isoLCA也通过结合并抑制RORγt的转录活性来减少TH17细胞分化，给小鼠定植产这2种代谢物的肠菌可降低TH17细胞水平；③ 在炎症性肠病患者中，这2种代谢物及其生物合成所需的3α-HSDH基因的水平显著降低，这些代谢物还与TH17细胞相关基因的表达负相关。

Human gut bacteria produce ΤΗ17-modulating bile acid metabolites
03-16, doi: 10.1038/s41586-022-04480-z

傅静远等Nature：人类肠道微生物组、暴露组与遗传力

Nature[IF:49.962]

① 纳入来自3代人、2756个家庭的8208名荷兰人，分析其肠道微生物组成、功能、抗生素耐药性和毒力因子等数据；② 鉴别出1253个微生物分类单元、564条代谢通路，约600个菌种、9个核心菌种以及基石特征（28个菌种、53条通路），发现Prevotella copri主导微生物组分型；③ 分析241个宿主表型与微生物组间关系，揭示了菌群与饮食、童年生活环境、社会经济地位等暴露组参数间7519个显著关联；④ 发现同居是影响菌群的主要因素，只有6.6%的菌群如Akk菌可遗传；⑤ 不同疾病具有共同微生物组特征且与共存病无关，不健康肠道菌群同时反映疾病和用药情况。

Environmental factors shaping the gut microbiome in a Dutch population
04-13, doi: 10.1038/s41586-022-04567-7

Nature：生酮饮食或能抑制大肠癌？机制是什么？

Nature[IF:49.962]

① 在结直肠癌（CRC）模型小鼠中，生酮饮食能有效抑制肿瘤的发生发展，提高长期生存；② 生酮饮食通过提高其效应代谢物——酮体β-羟基丁酸（BHB）来发挥减少结肠隐窝细胞增殖、抑制肠道肿瘤生长的作用，补充BHB有同样效果；③ 机制上，BHB通过作用于细胞表面受体Hcar2，诱导有潜在抑癌作用的转录因子Hopx表达，从而抑制细胞增殖；④ 人肠道类器官和CRC患者样本分析表明，BHB或能在人肠道上皮细胞中升高HOPX水平并减缓细胞增殖。

β-Hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer
04-27, doi: 10.1038/s41586-022-04649-6

黄路生院士+陈从英等Nature：首次揭示影响肠道微生物组的宿主因果基因突变

Nature[IF:49.962]

① 对两个世代（F6和F7）1500头实验猪进行全基因组重测序，测量>200个表型，并分析其出生后25、120及240天，回肠、盲肠和粪便的菌群组成；② 发现同一个体不同发育阶段及肠道部位菌群组成具有显著差异；③ 在F6和F7中分别鉴定出1050和955个细菌分类可遗传，遗传力最高达0.598（YRC22属），其中450个被重复验证；④ 鉴定到1527个显著影响846个细菌分类的宿主基因组变异位点；⑤ 发现并验证家猪ABO血型基因中一个350万年前的2.3kb缺失会降低肠道N-乙酰半乳糖胺浓度，直接影响丹毒丝菌科营养代谢，使其丰度下降。

ABO genotype alters the gut microbiota by regulating GalNAc levels in pigs
04-27, doi: 10.1038/s41586-022-04769-z

Science：粪菌移植可帮助黑色素瘤患者应答抗PD-1治疗

Science[IF:47.728]

① 15名PD-1难治性黑色素瘤患者，接受源自应答者的单次FMT联合抗PD-1治疗，有6名临床获益（3名缓解、3名病情稳定），安全性良好；② 联合治疗引起受体菌群快速、持久的扰动，应答者的菌群变得更趋近于供体，长双歧杆菌、普氏粪杆菌等与治疗应答相关的细菌类群增多；③ 应答者中，免疫抑制性的IL-8+ 髓系细胞减少、肿瘤内CD8+ T细胞活化增多，血液细胞因子/趋化因子/代谢组明显改变；④ 跨界网络分析表明菌群在多组学变化中有核心作用。

Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients
2021-02-05, doi: 10.1126/science.abf3363

Science：致病菌与肠道免疫之间的“斗智斗勇”

Science[IF:47.728]

① 鼠柠檬酸杆菌（Cr）有31种T3SS效应因子，对其逐个叠加敲除，得到>100种突变组合；② 小鼠感染实验表明，这些效应因子共同形成强力的网络，该网络可在缩减60%的情况下（敲除19个因子）仍维持致病性；③ 不同的效应因子网络引起不同的结肠免疫应答，但都能诱导宿主产生能抵御之后感染的保护性免疫；④ 用机器学习模型能预测不同网络的定植结果；⑤ 表达人致病大肠杆菌效应因子库的Cr无法在小鼠中定植，提示效应因子网络具有对宿主的适应性。

Type III secretion system effectors form robust and flexible intracellular virulence networks
2021-03-12, doi: 10.1126/science.abc9531

Science：一种食源性酵母可阻碍肠损伤愈合

Science[IF:47.728]

① 在肠道损伤的模型小鼠中，广谱抗生素处理会导致真菌在黏膜损伤处过度生长，阻碍其愈合；② 在模型小鼠和克罗恩病患者肠组织样本中，通过培养和非培养方法发现，汉森德巴利酵母（Dh）在未愈合/发炎的肠黏膜损伤处特异性富集；③ 将分离出的Dh引入到多种肠道损伤-修复的模型小鼠中，均会抑制肠组织修复，并能从伤口处再次分离出Dh，表明Dh满足科赫法则，是阻碍肠组织愈合的真凶；④ 机制上，Dh通过巨噬细胞的1型干扰素-CCL5轴来阻碍黏膜愈合。

Debaryomyces is enriched in Crohn’s disease intestinal tissue and impairs healing in mice
2021-03-12, doi: 10.1126/science.abd0919

Science：免疫细胞怎样控制肠道的营养吸收？

Science[IF:47.728]

① 小鼠的小肠上皮能响应膳食碳水化合物，根据其可用度“按需”诱导消化吸收碳水化合物所需酶和转运蛋白的转录程序，伴随肠上皮的重塑（改变不同肠细胞亚群的比例）；② 这种“按需”的转录程序调控需要肠上皮与淋巴细胞间的互作回路，肠道γδ T细胞在其中起重要介导作用；③ 机制上，高碳水饮食可改变γδ T细胞的肠隐窝定位和转录组，γδ T细胞通过抑制3型天然淋巴细胞生成IL-22，调控肠上皮的碳水化合物相关转录程序。

γδ T cells regulate the intestinal response to nutrient sensing
2021-03-19, doi: 10.1126/science.aba8310

Science：野生动物肠道菌群——有待深入挖掘的宝库

Science[IF:47.728]

① 分析超过180种野生动物的肠道菌群，涉及了不同类别、摄食行为、地理区域和特征的动物；② 基于宏基因组组装，构建了一个包含5000多个微生物基因组的数据库，并对其分类和功能进行注释，鉴定出1209种细菌，其中75%是未知的；③ 菌群的组成、多样性和功能，与动物的种类、饮食、活动、社会结构和寿命存在关联；④ 从食腐动物中鉴定出能代谢毒素的新的微生物基因，提示野生动物肠道菌群在治疗和生物技术的研发方面有重要挖掘潜力。

Diversity and functional landscapes in the microbiota of animals in the wild
2021-03-26, doi: 10.1126/science.abb5352

Science：一种新发现的杯状细胞，对肠道黏液屏障的形成至关重要

Science[IF:47.728]

① 小鼠肠道杯状细胞（GC）根据基因表达谱可分为多种亚群（结肠8种、小肠9种），GC分化成熟的轨迹可归为2条；② 结肠的隐窝间GC（icGC）与隐窝内GC分泌的黏液都能阻挡细菌大小的颗粒，但前者能允许小分子通过（可能利于营养吸收），后者则非常致密（保护干细胞巢），二者共同形成黏液屏障；③ icGC缺陷型小鼠的结肠黏液屏障完整性受损，对结肠炎更易感；④ 活检样本分析表明，溃结患者的GC脱落增多、icGC减少，伴随结肠黏液屏障缺陷。

An intercrypt subpopulation of goblet cells is essential for colonic mucus barrier function
2021-04-16, doi: 10.1126/science.abb1590

Science：研究狒狒14年，揭开被低估的肠道菌群遗传力

Science[IF:47.728]

① 对585只野生狒狒14年间的16234个肠道菌群样本进行纵向分析，发现宿主对肠道菌群的遗传效应几乎是普遍存在的；② 控制饮食、年龄和社会生态学变量后，97%的菌群性状（93%的分类群和7个群落表型）呈现一定程度的显著遗传力，包括在人类中报道过的多个可遗传的菌群表型；③ 菌群性状的遗传力数值通常较低，但受宿主和环境因素调控（如在旱季、低食物多样性和高龄宿主中升高）；④ 横断面分析和小样本量会大大低估菌群性状的遗传力数值。

Gut microbiome heritability is nearly universal but environmentally contingent
2021-07-09, doi: 10.1126/science.aba5483

Science：肠源高密度脂蛋白如何保护肝脏？

Science[IF:47.728]

① 小鼠小肠生成的HDL以HDL3亚型的形式与脂多糖结合蛋白（LBP）形成复合体，直接进入门静脉从肠向肝运输；② 这些HDL3-LBP复合体能有效螯合血液中的脂多糖（LPS），从而阻断其结合和激活TLR4+ 肝脏巨噬细胞，同时不影响酰基羧酸水解酶对LPS的降解和解毒；③ 肠源HDL在手术、高脂饮食和饮酒等小鼠模型中被证实有保肝作用，能减少LPS诱导的肝脏损伤；④ 肠道LXR（HDL合成相关基因的主要调控因子）激动剂可提高肠源HDL水平，保护小鼠肝脏。

Enterically derived high-density lipoprotein restrains liver injury through the portal vein
2021-07-23, doi: 10.1126/science.abe6729

Science：单菌水平的菌群空间转录组成像

Science[IF:47.728]

① 开发细菌转录组成像方法par-seqFISH，能在单菌水平上记录细菌在浮游和生物膜形式下的基因表达和生理参数；② 用该方法分析绿脓假单胞菌（Pa）在不同生长条件下的105个基因的转录谱；③ 揭示了Pa在浮游生长过程中的代谢及毒力相关细胞状态的动态变化；④ 还揭示了Pa生物膜中的基因空间表达模式和有不同生理活性的细菌亚群，如鞭毛和IV型菌毛基因表达互斥、绿脓菌素存在局部诱导并在细菌两极表达，氧气可用度塑造了生物膜中的细菌代谢异质性。

Spatial transcriptomics of planktonic and sessile bacterial populations at single-cell resolution
2021-08-13, doi: 10.1126/science.abi4882

Science：高脂饮食促肠道微生物产TMA的新机制

Science[IF:47.728]

① 小鼠实验表明高脂饮食会引起肠道黏膜炎症，并导致上皮细胞线粒体活性下降，从而造成呼吸链电子受体（氧气和硝酸盐）的增加，且上述影响不依赖于肠道菌群；② 氧气和硝酸盐的增加为大肠杆菌提供了生长优势，并促进其cutC基因（参与胆碱转化为TMA的过程）的表达，以帮助其利用胆碱作为碳源进行生长；③ 大肠杆菌对胆碱分解代谢的加强会导致小鼠血液中TMAO水平的增加；④ 利用药物提高线粒体活性，可降低高脂饮食小鼠的TMAO水平。

High-fat diet–induced colonocyte dysfunction escalates microbiota-derived trimethylamine N-oxide
2021-08-13, doi: 10.1126/science.aba3683

Science：孕期母体感染如何影响后代的肠道免疫？

Science[IF:47.728]

① 用假结核耶尔森菌（YopM）短暂感染孕鼠，其后代小鼠成年后出现肠道特异性的Th17细胞数量增多、对菌群的反应性增强；② 这种对后代肠道免疫的长期影响不依赖于母体菌群，而是由促炎细胞因子IL-6在宫内介导的：感染使母体IL-6升高，IL-6作用于胎儿肠上皮干细胞，增加其染色质开放性并改变下游细胞功能（如增加抗原呈递分子和抗菌肽的表达）；③ 孕鼠感染YopM或注射IL-6，可使其后代对肠道致病菌感染的抗性增强，但同时对肠道炎症也更易感。

Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring
2021-08-27, doi: 10.1126/science.abf3002

Science：特定肠球菌如何增强癌症免疫治疗？

Science[IF:47.728]

① 特定肠球菌属细菌（如屎肠球菌）能改善肿瘤小鼠对anti-PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的应答；② 这些肠球菌表达并分泌肽聚糖水解酶SagA的同源物，能重构细菌胞壁肽聚糖成分，生成有免疫活性的胞壁肽（如胞壁酰二肽MDP），从而通过激活NOD2信号来增强免疫治疗效果；③ 给模型小鼠口服补充表达SagA的工程菌（如让原本不能增强免疫治疗的粪肠球菌和益生菌表达SagA）或注射合成的MDP，均能增强ICI（也包括anti-CTLA-4）的抗肿瘤疗效。

Enterococcus peptidoglycan remodeling promotes checkpoint inhibitor cancer immunotherapy
2021-08-27, doi: 10.1126/science.abc9113

Science：调控肠道适应性免疫的新机制

Science[IF:47.728]

① LRP1在肠道CD11c+ 髓系细胞中高表达，是髓系细胞表面的SAA受体；② 髓系细胞中，LRP1能高效结合SAA-视黄醇复合体并介导其内吞，进而诱导视黄醛脱氢酶表达以促进视黄醇转化为视黄酸；③ 小鼠中，SAA和LRP1介导了维生素A依赖性的肠道适应性免疫（B和T细胞的肠道归巢以及IgA生成），并增强口服免疫后的肠道感染抵抗力；④ 因此，肠上皮表达的SAA与维生素A代谢物视黄醇形成复合体，被LRP1结合并内吞进肠道髓系细胞，促进生成视黄酸，从而介导维生素A依赖性的肠道适应性免疫。

Serum amyloid A delivers retinol to intestinal myeloid cells to promote adaptive immunity
2021-09-17, doi: 10.1126/science.abf9232

Science：前列腺癌内分泌治疗失败？或是肠菌在捣乱

Science[IF:47.728]

① 多种去势处理的小鼠模型都表明，肠道菌群的存在会促进前列腺癌的进展；② 活泼瘤胃球菌和产酸拟杆菌显著富集于处于去势抵抗阶段的小鼠；③ 抗生素处理的去势小鼠中，血清中雄激素——脱氢表雄酮（DHEA）和睾酮的浓度显著下降；④ 活泼瘤胃球菌和产酸拟杆菌可将孕烯醇酮和羟孕烯酮转化为DHEA和睾酮，进而影响肿瘤发展；⑤ 人肠道中的一种瘤胃球菌（Ruminococcus sp. DSM_100440）也会参与雄激素的合成，且与较差的临床结局相关。

Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis
2021-10-08, doi: 10.1126/science.abf8403

Science：IBD引发精神疾病？或是肠-脑血管轴失调了

Science[IF:47.728]

① 肠道炎症导致肠血管屏障损伤，使LPS等细菌产物移位入血，炎症向肝脏和大脑等肠外器官迅速扩散，炎症细胞向这些器官聚集；② 大脑对此做出响应，关闭脑脉络丛中的血管屏障（PVB，血-脑脊液屏障的一部分），从而阻止大分子和炎症细胞进入大脑；③ 机制上，LPS可调节PVB通透性，脑脉络丛在肠道炎症后上调Wnt/β-catenin信号引起PVB关闭；④ 脉络丛内皮细胞封闭的模型小鼠存在短期记忆缺陷和焦虑样行为，表明PVB关闭可引起认知和行为缺陷。

Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation
2021-10-22, doi: 10.1126/science.abc6108

胡泽汗等Science突破：一种新型肠道抗菌蛋白，在寄生虫感染时保护肠屏障

Science[IF:47.728]

① SPRR2A是一种新型肠道抗菌蛋白，可在肠道菌群诱导下，经TLR-Myd88通路由潘氏细胞和杯状细胞表达分泌；② SPRR2A通过破坏细菌膜，选择性杀死革兰氏阳性细菌；③ 分析其敲除小鼠表明，SPRR2A能塑造小肠菌群、限制革兰氏阳性菌在小肠黏液层定植和接触肠上皮，保护小鼠抵抗革兰氏阳性肠道致病菌的感染；④ 肠道蠕虫感染期间，2型细胞因子IL-4和IL-13通过STAT6诱导SPRR2A高表达，从而抵抗因蠕虫感染破坏肠屏障引起的细菌对肠组织的入侵。

Small proline-rich protein 2A is a gut bactericidal protein deployed during helminth infection
2021-11-05, doi: 10.1126/science.abe6723

Science：高纤维饮食或有益免疫治疗，益生菌存疑

Science[IF:47.728]

① 评估黑色素瘤患者的粪便菌群组成（n=293）、益生菌（n=158）和膳食纤维（n=128）的摄入情况，及与ICB治疗反应的关系；② 治疗前使用益生菌与较差的PFS和治疗应答相关，但不显著；③ 膳食纤维摄入充足（≥20克/天）与较好的PFS和治疗应答相关（尤其纤维摄入充足且不补充益生菌者），纤维摄入每增加5克/天，疾病进展或死亡风险降低30%；④ 小鼠中，低纤维饲喂或补充益生菌使肿瘤中的IFNγ阳性细胞毒性T细胞减少，降低抗PD-1治疗效果。

Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response
2021-12-23, doi: 10.1126/science.aaz7015

Science：动物冬眠时不吃不喝如何保住肌肉量？肠道菌群在帮忙

Science[IF:47.728]

① 通过同位素标记、抗生素处理等方法，研究地松鼠肠道菌群介导的尿素氮循环再利用对宿主冬眠期间蛋白质稳态的贡献；② 相较于夏季，冬季（特别是晚冬）地松鼠肠道的尿素通道蛋白表达升高，促进将血液尿素（源自宿主蛋白质分解代谢）转运至肠腔；③ 且菌群的尿素酶基因及其携带菌（如Alistipes）丰度升高，促进将肠腔的尿素转化为氨和氨基酸等代谢物；④ 这些菌群代谢物被宿主吸收，再转化为宿主的含氮代谢物和蛋白质，实现氮的回收利用，维持宿主蛋白质稳态。

Nitrogen recycling via gut symbionts increases in ground squirrels over the hibernation season
01-27, doi: 10.1126/science.abh2950

Science：少吃点能改善免疫代谢，潜在关键因子被锁定

Science[IF:47.728]

① 健康人中，持续2年约14%的热量限制（CR）可改善胸腺功能，抑制胸腺萎缩，增加胸腺的T细胞输出；② CR还引起了脂肪组织转录重编程，涉及线粒体生物能、抗炎反应和长寿相关通路，但似乎未引起适应性生热和脂肪组织褐化；③ CR抑制了脂肪组织中的血小板活化因子乙酰水解酶PLA2G7基因表达（其高表达与多种代谢、心血管、免疫和炎症疾病相关）；④ 小鼠中，敲除Pla2g7改善了高脂喂养下的代谢健康，减少了衰老相关炎症和NLRP3炎性体活化以及胸腺衰退。

Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span
02-11, doi: 10.1126/science.abg7292

Science：致病菌的磨炼赋予肠道ILC3更强的抗感染能力

Science[IF:47.728]

① 小鼠短暂感染肠道致病菌（鼠柠檬酸杆菌）后，可在肠道中产生一个“受训”的3型天然淋巴细胞（ILC3）亚群（Tr-ILC3）；② 当再次遭遇相同或不同的致病菌时，Tr-ILC3能快速增殖、增强IL-22生成，比“未受训”的ILC3有更强的控制感染能力；③ Tr-ILC3能在小鼠肠道中长期存在（至少数月），且其生成和功能不依赖于T细胞；④ RNA测序表明，初次遭遇致病菌使ILC3发生持久的代谢重塑，从而形成有更强的增殖和IL-22生成能力的Tr-ILC3。

Trained ILC3 responses promote intestinal defense
02-24, doi: 10.1126/science.aaz8777

Science：肠菌分子进入大脑，调控食欲和体温

Science[IF:47.728]

① 小鼠多个脑区（包括调节食欲和体温的下丘脑）都表达模式识别受体Nod2，其配体细菌胞壁肽能通过肠道入血并进入大脑；② 下丘脑GABA能神经元表达的Nod2，参与调控年长雌鼠的代谢，其敲除导致进食增多、体重增长、体温控制改变；③ 胞壁肽进入大脑后，通过激活Nod2直接抑制下丘脑弓状核GABA能神经元活动（与进食后的情况相似），从而减少食欲；④ 服用抗生素会破坏由Nod2介导的小鼠进食控制，提示肠道菌群是调控进食的Nod2配体来源。

Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature
04-14, doi: 10.1126/science.abj3986

Cell：绘制人体肠道发育的时空图谱

Cell[IF:41.582]

① 利用scRNA-seq和空间转录组描述肠道的形态发生过程，鉴定上皮、间充质祖细胞群等101种细胞状态，以及关键形态发生的里程碑事件；② 描述了隐窝-绒毛轴行程的原理，神经、血管、间充质的形态发生以及肠道发育中的免疫细胞群；③ 确定了发育中成纤维细胞和肌成纤维细胞亚型的分化层次；④ 成纤维细胞在干细胞、血管系统和肠道相关淋巴组织具有功能多样性；⑤ 构建形态梯度模型，描述细胞分化的顺序，确定罕见的发育性肠道疾病有关的细胞和位置。

Spatiotemporal analysis of human intestinal development at single-cell resolution
2021-01-05, doi: 10.1016/j.cell.2020.12.016

Cell：大肠癌细胞如何在化疗中“夹缝求生”

Cell[IF:41.582]

① 使用患者的大肠癌移植瘤小鼠模型、细胞条形码和数学建模等方法，研究化疗下的癌细胞耐药存留（DTP）；② 细胞条形码分析表明，DTP状态下的肿瘤仍保有克隆复杂性；③ 数学建模也支持该“均等”模型，即肿瘤内的癌细胞具有同等的进入DTP状态从而耐受治疗的能力；④ RNA测序表明，癌细胞的DTP状态类似于胚胎发育中的“滞育”状态，其细胞周期减缓、mTOR通路活性降低、自噬增加，从而增强癌细胞生存力，并能在治疗停止后脱离DTP，恢复肿瘤生长。

Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy
2021-01-07, doi: 10.1016/j.cell.2020.11.018

Cell：感染“训练”宿主，“升级”菌群对病原体的抵抗力

Cell[IF:41.582]

① 肠道菌群能抵御致病菌在宿主小鼠肠内定植；② 粪菌移植试验表明，感染过食源性病原菌假结核耶尔森菌的小鼠，其肠道菌群能保护受体小鼠抵抗之后的肺炎克雷伯菌的肠内定植；③ 机制上，感染诱导宿主胆汁酸代谢改变，使肠内牛磺酸水平升高，从而增加了δ变形菌等利用牛磺酸的细菌，这些菌转化牛磺酸产生的硫化物能抑制病原体的需氧呼吸作用；④ 补充牛磺酸可改变菌群并增强其定植抵抗作用，而螯合硫化物的药物会扰乱菌群组成，促进病原体入侵。

Infection trains the host for microbiota-enhanced resistance to pathogens
2021-01-15, doi: 10.1016/j.cell.2020.12.011

Cell：肠道真菌如何塑造抗真菌免疫？

Cell[IF:41.582]

① 健康人和小鼠中，相当比例的肠道共生真菌（尤其是念珠菌属）能被血清中的抗真菌IgG识别，肠道中的白色念珠菌是这类抗体的主要诱导者；② 小鼠试验表明，肠道的真菌定植能引起肠外（脾脏）淋巴组织生发中心B细胞扩增，产生的抗真菌IgG可抵抗正常甚至免疫抑制状态下的多种念珠菌感染；③ 抗真菌IgG的生成依赖于先天免疫调控因子CARD9和CARD9+CX3CR1+巨噬细胞，在侵袭性念珠菌病患者中CARD9功能缺失性基因突变与抗真菌IgG应答缺陷相关。

Human gut mycobiota tune immunity via CARD9-dependent induction of anti-fungal IgG antibodies
2021-02-05, doi: 10.1016/j.cell.2021.01.016

Cell：迄今最大的人类肠道噬菌体基因组数据库

Cell[IF:41.582]

① 分析全球28060个人肠道宏基因组和2898个肠道细菌参考基因组，获得约14.2万个人肠道噬菌体基因组，建立肠道噬菌体数据库（GPD），鉴定出2.1万个病毒群（VC，近似于属水平），大大扩展了肠道噬菌体的多样性；② 噬菌体宿主分析显示，厚壁菌门细菌的噬菌体多样性最高，且约36%的VC有不止一种细菌宿主；③ 肠道噬菌体组的类型与人生活方式相关，鉴定出280个在全球广泛分布的VC，包括1个与p-crAssphage有相似特征的进化枝Gubaphage。

Massive expansion of human gut bacteriophage diversity
2021-02-18, doi: 10.1016/j.cell.2021.01.029

Cell：肠道蠕虫如何为神经病毒“打开后门”？

Cell[IF:41.582]

① 与肠道蠕虫的共感染可加剧小鼠感染西尼罗河病毒（WNV，一种嗜神经性黄病毒）的疾病严重性，伴随肠神经和中枢神经系统的WNV数量增加；② 二者的共感染导致肠道形态和肠上皮结构异常、肠道转运时间延长、肠神经网络改变等肠道病理；③ 肠粘膜屏障的损伤引起共生细菌移位入血至脾，从而损害了WNV特异性的CD8+ T细胞应答；④ 这些表型与蠕虫感染相关的2型免疫有关：蠕虫感染通过活化琥珀酸-Tuft细胞-IL25-IL4R肠道回路，加剧小鼠的WNV感染。

Enteric helminth coinfection enhances host susceptibility to neurotropic flaviviruses via a tuft cell-IL-4 receptor signaling axis
2021-02-25, doi: 10.1016/j.cell.2021.01.051

Cell：宿主基因和肠道菌群如何合力造成自闭症行为？

Cell[IF:41.582]

① 利用敲除Cntnap2基因的自闭症小鼠模型，研究宿主基因与肠道菌群对行为的影响；② 意外发现：多动由宿主基因主导，社交障碍则由肠道菌群介导；③ 补充罗伊氏乳杆菌ATCC 6475或代谢产物四氢生物蝶呤（BH4），可改善社交障碍而非多动；④ 阻断BH4合成通路，补充罗伊氏乳杆菌无法改善小鼠社交障碍；⑤ 补充罗伊氏乳杆菌和BH4可促进小鼠脑部社交奖赏机制介导的突触传递。

Dissecting the contribution of host genetics and the microbiome in complex behaviors
2021-03-10, doi: 10.1016/j.cell.2021.02.009

Cell：工业化加速了人肠道菌群中的基因转移

Cell[IF:41.582]

① 对来自不同程度的工业化和非工业化地区的15个人群的>4000份肠道菌群进行培养、分离和测序，其中包括来自单个个体的富集菌株；② 发现上千个细菌种属间，基因水平转移（HGT）的比率和目标不同；③ 近几代宿主的菌群中积累了HGT，并且HGT在个体中发生的频率很高，且具有异质性；④ 对不同的人群进行比较研究，工业化的生活方式与较高的HGT比率有关，近期发生的HGT的功能与宿主的工业化水平有关。

Elevated rates of horizontal gene transfer in the industrialized human microbiome
2021-03-31, doi: 10.1016/j.cell.2021.02.052

傅静远等Cell突破：从菌群基因层面，深挖人肠道菌群“指纹”和影响健康的机制

Cell[IF:41.582]

① 分析338人间隔4年的肠道菌群，发现菌群的物种组成、代谢通路和基因组成存在一定的个体内变化和长期稳定性，多样性较高的菌群有较高的稳定性；② 不同微生物物种的基因稳定性有差异，基于高个体特异性和稳定性的微生物基因组成特征构建菌群“指纹”，在2个队列中均能准确判断不同菌群样本是否来自同一人；③ 鉴定出190个纵向的微生物-宿主表型关联和519个微生物-血浆代谢物关联，主要涉及心血管代谢特征、维生素B和尿毒素，菌群可通过血浆代谢物影响宿主表型；④ 菌群的抗生素耐药性随时间增加，或与吃肉和养殖业抗生素使用有关。

The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome
2021-04-09, doi: 10.1016/j.cell.2021.03.024

Cell：胎儿体内的细菌及其在早期免疫发育中的作用

Cell[IF:41.582]

① 孕中期人类胎儿组织器官中存在包括效应记忆T细胞在内的多样化的T细胞；② 用16S rRNA基因测序，在胎儿肠道、皮肤、胎盘和肺中检测到生物量低但不同于阴性对照的细菌信号；③ 从新鲜胎儿组织中培养分离出多种活细菌，包括测序检测到的葡萄球菌和乳杆菌等菌属的细菌；④ 用扫描电镜和RNA原位杂交方法，在14周胎儿的肠腔内看到离散地存在于黏蛋白样线状物中的球菌样结构和真细菌RNA；⑤ 源自胎儿的分离菌能在体外诱导胎儿肠系膜淋巴结记忆T细胞的激活。

Microbial exposure during early human development primes fetal immune cells
2021-06-01, doi: 10.1016/j.cell.2021.04.039

Cell：双歧杆菌对生命早期免疫发育的积极影响

Cell[IF:41.582]

① 婴儿出生后存在有序的免疫谱变化规律，如响应微生物定植的黏膜特异性T细胞的扩增；② 肠道菌群中缺乏双歧杆菌和母乳寡糖（HMO）利用基因，与生命早期的系统性炎症和免疫失衡相关；③ 补充婴儿双歧杆菌EVC001（表达所有HMO利用基因），能减少母乳喂养婴儿的肠道炎症，降低肠道Th2和Th17细胞因子并上调IFNβ；④ 这些婴儿的粪便悬液能使T细胞极化向Th1和Treg倾斜，粪便中富集的代谢物吲哚-3-乳酸或通过上调半乳凝素1表达来抑制Th2和Th17活化。

Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life
2021-06-17, doi: 10.1016/j.cell.2021.05.030

Cell：高纤维或发酵食品的饮食干预，如何影响菌群调节免疫？

Cell[IF:41.582]

① 36名受试者随机分2组，进行10周高纤维或发酵食物的饮食干预，分析肠道菌群和免疫谱的纵向变化；② 高纤维饮食未显著改变菌群多样性，但增加了菌群密度及其编码的碳水化合物活性酶；③ 高纤维饮食干预引起的免疫应答可分为3类，基线菌群α多样性与干预引起的炎症标志物变化有负相关趋势（菌群多样性高则炎症水平降低，多样性低则炎症水平升高）；④ 发酵食物干预显著增加了菌群多样性、降低了炎症标志物水平；⑤ 饮食干预下的菌群和免疫纵向分析可揭示二者的互作关系。

Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status
2021-07-12, doi: 10.1016/j.cell.2021.06.019

Cell：生物钟通过肠道菌群调控先天性免疫的昼夜节律

Cell[IF:41.582]

① 小鼠的多种抗菌肽表达呈现出昼夜节律，但在无菌小鼠中，抗菌肽表达降低且不再呈现节律性表达；② 机制上，分节丝状菌与肠道上皮的粘附呈现出昼夜节律，通过3型天然淋巴细胞（ILC3）产生的IL-22，以驱动上皮细胞的STAT3表达及活化的昼夜节律，从而导致抗菌肽的节律性表达；③ 生物钟通过控制小鼠的进食节律，以调控分节丝状菌的节律性上皮粘附；④ 抗菌肽的节律性表达导致小鼠对鼠伤寒沙门氏菌感染的抗性呈现出昼夜节律。

The microbiota coordinates diurnal rhythms in innate immunity with the circadian clock
2021-07-28, doi: 10.1016/j.cell.2021.07.001

Cell：ILC3失调促进大肠癌发展和免疫治疗耐药

Cell[IF:41.582]

① 人和小鼠的CRC肿瘤微环境中，ILC3发生改变，即数量减少、可塑性增强（向ILC1转变）、与T细胞间的平衡出现异常，这些变化与IBD中的类似；② 正常情况下ILC3和T细胞间通过抗原呈递分子MHCII发生互作，塑造肠道菌群使其能诱导1型免疫；③ 在小鼠ILC3中特异性敲除MHCII，会削弱肠道1型免疫，促进侵袭性CRC的发展并抵抗抗PD-1免疫治疗；④ IBD患者肠道菌群改变（尤其拟杆菌），将其菌群移植给小鼠会削弱肠道1型免疫和对免疫治疗的应答。

Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer
2021-08-17, doi: 10.1016/j.cell.2021.07.029

Cell：人类大肠癌中的多细胞免疫中枢

Cell[IF:41.582]

① 纳入28例能进行错配修复(MMRp)和34例错配修复缺陷(MMRd)患者，对结直肠肿瘤和邻近正常组织的371223个细胞进行单细胞测序；② 鉴定出88个细胞亚群及其204个相关基因表达程序，肿瘤部位的单核细胞和巨噬细胞被重塑，且在MMRd肿瘤中表达更多的免疫激活程序；③ 确定了不同细胞类型的表达程序，这些表达程序在受影响个体的肿瘤中共同变化；④ 肿瘤-管腔界面存在骨髓细胞吸引中心，及一个MMRd富集的免疫中枢，由T细胞和表达CXCR3配体的细胞组成。

Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer
2021-08-27, doi: 10.1016/j.cell.2021.08.003

Cell：可根除莱姆病且不扰乱肠道菌群的窄谱抗生素

Cell[IF:41.582]

① 筛选452种放线菌提取物中抗伯氏疏螺旋体（BB，即莱姆病病原体）的物质，发现至少6种选特性抑制物；② 其中吸水链霉菌产生的潮霉素A活性最高，选择性抑制螺旋体生长包括BB及梅毒螺旋体；③ 潮霉素A靶标核糖体，或可通过下调BB周质结合蛋白BmpD转运系统实现选择性抗菌；④ 通过不同小鼠实验发现，潮霉素A可有效清除BB感染且不造成显著肠道菌群失调；⑤ 但潮霉素A如何下调BmpD表达的机制尚不清晰，相关应用还处于临床前期，需审慎对待。

A selective antibiotic for Lyme disease
2021-10-06, doi: 10.1016/j.cell.2021.09.011

Cell：菌群调控抗肿瘤免疫的新机制

Cell[IF:41.582]

① 菌群信号编程肿瘤微环境（TME）中的单核吞噬细胞，缺乏菌群使小鼠TME中促肿瘤巨噬细胞增多、抗肿瘤的单核细胞和树突细胞减少；② 机制上，菌群产生的STING激动剂c-di-AMP能诱导瘤内单核细胞产生IFN-I，从而调控巨噬细胞极化、促进NK细胞与树突细胞互作，增强抗肿瘤免疫；③ 用高纤维饮食调节菌群（增加产c-di-AMP的Akk菌）能触发该机制，增强免疫检查点阻断（ICB）治疗；④ 在黑色素瘤患者中验证了TME免疫特征与ICB应答的关系，移植应答者粪菌能诱导小鼠瘤内IFN-I，重塑TME，改善ICB疗效。

Microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment
2021-10-07, doi: 10.1016/j.cell.2021.09.019

Cell：肠道感染经历如何保护肠神经？

Cell[IF:41.582]

① 肠道的细菌或线虫感染，可让小鼠肠肌层巨噬细胞（MM）获得组织保护表型、上调Arg1，在之后感染其他病原时防止肠神经细胞丢失和肠道运动障碍、维持能量平衡；② 常接触病原的宠物店小鼠也抵抗感染导致的肠神经丢失；③ 细菌诱导的神经保护作用依赖于肠交感神经活化和MM的β2AR信号；④ 线虫引起的保护作用不局限于感染肠段，其诱导Th2应答、促进下游的嗜酸性粒细胞产生IL-4和IL-13，以诱导MM表达Arg1，感染后的骨髓和组织环境维持长效保护。

Enteric pathogens induce tissue tolerance and prevent neuronal loss from subsequent infections
2021-10-29, doi: 10.1016/j.cell.2021.10.004

Cell：大脑能“记住”肚子里的炎症

Cell[IF:41.582]

① 在活动依赖性细胞标记小鼠模型中，DSS诱导的结肠炎和酵母聚糖诱导的腹膜炎都可以激活大脑岛叶皮层（InsCtx）中的一群神经元；② 通过化学遗传学手段重新激活这群神经元，能够重现结肠和腹膜的炎症反应状态，因此这些神经元能“储存”并“读取”外周炎症的免疫反应记忆；③ InsCtx神经元通过自主神经系统与结肠和腹膜相连；④ 抑制InsCtx神经元活化，可减轻DSS诱导的结肠炎期间的炎症反应。

Insular cortex neurons encode and retrieve specific immune responses
2021-11-08, doi: 10.1016/j.cell.2021.10.013

Cell：“偏食”介导了自闭症与肠道菌群的关联

Cell[IF:41.582]

① 纳入自闭症（ASD）患儿99例、未患病同胞51例、无血缘关系的对照儿童97例，分析粪便宏基因组和其他表型/临床数据；② 菌群与ASD之间的直接关联很有限，菌群指标对ASD诊断的解释度极低，Romboutsia timonensis是唯一与ASD诊断相关的细菌（在患儿中减少）；③ 相反，菌群与年龄、饮食和粪便质地密切相关；④ 饮食介导了ASD与菌群的关联：ASD表型（如兴趣狭隘）与饮食多样性降低相关，这种饮食偏好反过来与菌群α多样性降低和粪便质地较稀有关。

Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations
2021-11-11, doi: 10.1016/j.cell.2021.10.015

Cell：维持肠道稳态的Th17如何“摇身一变”促脑炎？

Cell[IF:41.582]

① 分析小鼠在稳态下和中枢神经系统（CNS）自身免疫炎症EAE期间多个组织的Th17细胞的异质性、可塑性和迁移情况；② Th17细胞呈现组织特异性特征和组织内异质性；③ 在EAE小鼠脾脏中鉴定出2类Th17细胞，分别是稳态相关的SLAMF6+干细胞样Th17（广泛存在于不同组织中，在肠道中受菌群维持）和可特异性迁移至CNS的致脑炎CXCR6+ Th17；④ 肠道的TCF1+ SLAMF6+干细胞样Th17可被IL-23诱导产生致脑炎的GM-CSF+ IFN-γ+ CXCR6+ T细胞。

Stem-like intestinal Th17 cells give rise to pathogenic effector T cells during autoimmunity
2021-12-06, doi: 10.1016/j.cell.2021.11.018

Cell：两种人类结直肠息肉的不同癌变之路

Cell[IF:41.582]

① 对两种最常见的人类结直肠息肉——常规腺瘤和锯齿状息肉，以及配对产生的结直肠癌进行单细胞转录组学和成像图谱分析；② 腺瘤起源于WNT驱动的干细胞扩增，而锯齿状息肉起源于通过胃化生分化的细胞；③ 在发生高突变之前，化生相关损伤与细胞毒性免疫微环境相耦合，肿瘤细胞获得干性则影响抗原呈递，进而影响适应性免疫微环境；④ 微卫星不稳定的CRC包含不同的非化生区域，在这里肿瘤细胞获得干细胞特性，而细胞毒性免疫细胞被消耗。

Differential pre-malignant programs and microenvironment chart distinct paths to malignancy in human colorectal polyps
2021-12-14, doi: 10.1016/j.cell.2021.11.031

Cell：GSDMB调控肠上皮修复

Cell[IF:41.582]

① 炎症性肠病（IBD）患者中，GSDMB在发炎肠黏膜中表达升高，单细胞测序分析表明其表达主要富集于（隐窝顶部）结肠上皮细胞；② 体外实验和转录组学分析表明，GSDMB促进肠上皮修复，该作用不依赖于细胞焦亡，而是与促进细胞增殖和迁移有关；③ 在GSDMB-/-细胞中，PDGF-A介导的FAK（黏着斑激酶）磷酸化被抑制，增加了黏着斑形成，从而阻止上皮损伤处的细胞迁移和伤口愈合；④ 表达GSDMB的IBD相关SNPs，可减少肠上皮细胞的增殖和迁移、增加黏附。

GSDMB is increased in IBD and regulates epithelial restitution/repair independent of pyroptosis
01-11, doi: 10.1016/j.cell.2021.12.024

郭春君团队Cell突破：在复杂菌群中揭示单个肠菌基因功能，新方法来了

Cell[IF:41.582]

① 开发一套对5个菌门的非模式肠道细菌进行基因操纵的高通量流程；② 通过多因子优化，确定了对梭菌纲38个非模式菌株进行基因转移的方法，对其中28个菌株建立了基于CRISPRi或II类内含子的基因编辑工具；③ 该方法能有效进行细菌基因编辑，并在体外和小鼠体内调节对应的细菌代谢产物（如SCFA）；④ 构建敲除baiH（胆汁酸7α脱羧通路的关键基因）的某梭菌菌株，将该突变株或对照菌株定植到有复杂菌群的小鼠中进行对比分析，表明敲除baiH影响了宿主的胆汁酸池和菌群组成，并通过减少丹毒丝菌科的扩张减轻了结肠炎症。

Genetic manipulation of gut microbes enables single-gene interrogation in a complex microbiome
01-19, doi: 10.1016/j.cell.2021.12.035

Cell：饮食和菌群代谢物如何影响肠菌？从糖和丁酸的互作窥视冰山一角

Cell[IF:41.582]

① 丁酸可抑制拟杆菌目细菌生长，该作用有菌种/株差异，并因不同类型的碳源（糖）而异；② 拟杆菌对丁酸的敏感/抵抗性与其酰基辅酶A代谢有关：酰基辅酶A转移酶可将丁酸转化为潜在有毒代谢物丁酰辅酶A，而酰基辅酶A硫酯酶可减少丁酰辅酶A的积累；③ 酰基辅酶A硫酯酶的基因功能差异和酰基辅酶A转移酶的表达调控（启动子SNP）差异，影响拟杆菌对丁酸的防御；④ 拟杆菌属在人肠道中的丰度，与酰基辅酶A转移酶表达和丁酸水平的共同作用相关。

Strain-level fitness in the gut microbiome is an emergent property of glycans and a single metabolite
02-03, doi: 10.1016/j.cell.2022.01.002

粟硕+施莽等Cell突破：野味动物的病毒组特征，及其与人类疾病的密切关系

Cell[IF:41.582]

① 用高通量宏转录组学方法，分析中国20省份的1941只野味动物（5个目、18个种）的病毒组；② 鉴定出102种能感染哺乳动物的病毒（覆盖13个病毒科），65种是新病毒；③ 21种病毒是对人和家畜有潜在高风险的病毒，果子狸携带“高危”病毒数量最多；④ 一些病毒可在野生动物和野味动物间跨物种传播，如果子狸中能检测到蝙蝠冠状病毒HKU8；⑤ 还检测到多种感染人类的病毒，受感染的动物有些有症状、有些无症状，需警惕人和野味动物间的双向病毒传播。

Virome characterization of game animals in China reveals a spectrum of emerging pathogens
02-15, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.014

Cell：黏膜真菌保护肠道屏障，并促进社交行为

Cell[IF:41.582]

① 在人和小鼠的肠道中，均可鉴定出一群黏膜相关真菌，与肠腔真菌的组成有显著差异；② 特定黏膜相关真菌（而非肠腔真菌）的肠道定殖可诱导CD4+ Th细胞产生IL-22，上调JAK/STAT信号，促进DNA修复，并增强小鼠的肠道屏障功能；③ 黏膜相关真菌可在DSS+抗生素或鼠柠檬酸杆菌感染诱导的小鼠肠道损伤中起保护性作用；④ 另外，特定黏膜相关真菌的肠道定殖可诱导系统性的IL-17A产生，并通过作用于神经元上的IL-17R，从而促进小鼠的社交行为。

Mucosal fungi promote gut barrier function and social behavior via Type 17 immunity
02-16, doi: 10.1016/j.cell.2022.01.017

Cell：肠球菌中的强效细胞毒素

Cell[IF:41.582]

① 从全球的屎/粪/海氏肠球菌分离株中，鉴定出一个肠球菌属成孔毒素家族（Epx）；② 结构研究显示，Epx是小β桶成孔毒素的一个分支，以β桶为顶部结构域，形成同源八聚体孔；③ 全基因组CRISPR-Cas9筛选发现，MHC/HLA-I是Epx2/3的受体，Epx可结合人HLA-I以及马、牛和猪（而非小鼠）的MHC-I；④ 暴露于促HLA/MHC-I表达的IFN-γ，使人细胞系和肠道类器官对Epx的毒性变得敏感；⑤ Epx2+ 屎肠球菌菌株通过Epx2的毒性，损伤人免疫细胞（PBMC）和肠道类器官。

Emerging enterococcus pore-forming toxins with MHC/HLA-I as receptors
03-07, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.002

西湖大学Cell突破：超毒力艰难梭菌毒素如何伤肠道？锁定关键受体

Cell[IF:41.582]

① 用CRISPR筛选等方法，确定TFPI是超毒力分支艰难梭菌表达的毒力因子TcdB2和TcdB4的受体；② 用冷冻电镜解析TcdB4-TFPI复合物的结构，并发现TcdB受体结合区的残基变异将TcdB划分为2类，分别识别FZD（TcdB1/3/5）和TFPI（TcdB2/4）；③ 敲除Tfpiβ（TFPI的一种同源异构体）使小鼠抵抗TcdB4的毒性；④ TFPI在肠隐窝高表达，用重组蛋白同时阻断TcdB2/4与TFPI和CSPG4（肠上皮下细胞的TcdB受体）的结合，可有效中和其毒性、阻止对结肠上皮的损伤。

TFPI is a colonic crypt receptor for TcdB from hypervirulent clade 2 C. difficile
03-17, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.010

Cell：黏蛋白唾液酸化增强肠道黏液屏障，促进与菌群和谐共生

Cell[IF:41.582]

① ST6唾液酸转移酶在结肠杯状细胞高表达，并可被微生物病原相关分子模式诱导；② ST6对黏蛋白MUC2的唾液酸化可阻碍细菌降解黏蛋白，维持肠道黏液屏障完整性；③ 在小儿IBD患者中鉴定出使ST6酶活受损的ST6基因变异；④ 引入患者的ST6变异使小鼠肠道黏液变薄、菌群入侵增加，对结肠炎更易感；⑤ 并引起肠道菌群失调，过量的丁酸积累抑制了肠干细胞增殖和肠上皮修复；⑥ 口服正常黏蛋白或用Foxo3（介导丁酸对肠干细胞的抑制作用）抑制剂治疗，可改善St6缺陷小鼠的结肠炎。

Mucus sialylation determines intestinal host-commensal homeostasis
03-17, doi: 10.1016/j.cell.2022.02.013

Cell：合成生物学方法新突破，助力挖掘微生物组代谢物

Cell[IF:41.582]

① 开发一种基于计算-实验的合成生物学方法，用于鉴定和表征生物合成通路；② 主要步骤包括：计算机鉴定生物合成基因簇→计算机辅助设计在细菌和真核微生物中都能表达的合成遗传元件→转入到多样化的微生物中→鉴定对应的代谢物→分析其结构和功能；③ 用该方法从人体共生菌惰性乳杆菌中发现了一类核苷酸代谢物tyrocitabine，对这类代谢物及其合成通路的分析表明其有原酸酯-磷酸盐结构，能抑制蛋白质翻译，且tRNA合成酶参与了其生物合成。

Cross-kingdom expression of synthetic genetic elements promotes discovery of metabolites in the human microbiome
04-01, doi: 10.1016/j.cell.2022.03.008