lncRNA介绍专题：一文带你了解lncRNA

背景

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背景

非编码RNA，根据其长度的不同可分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。转录本序列长度在200 bp 以上的非编码RNA 通常被称为长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）。

目前，lncRNA的发现主要是通过以下三种途径：

• 传统的遗传学手段（如Xist、H19、HOTAIR以及植物中的HID1等）；

• 芯片方法（如乳腺癌、胰腺癌、肝癌等癌症相关的lncRNA等）；

• 高通量RNA-seq方法鉴定(新的lncRNA等)。

lncRNA与细胞周期和分化、发育、生殖、性别调控、衰老以及多种人类疾病密切相关。lncRNA起初被认为是基因组转录的“噪音”，是RNA聚合酶II转录的副产物，不具有生物学功能。文献研究表明，lncRNA参与了X染色体沉默、基因组印记以及染色质修饰、转录激活、转录干扰、核内运输等多种重要的调控过程，这些调控作用也开始引起人们广泛的关注。

分类

许多lncRNA都具有保守的二级结构，剪切形式以及亚细胞定位，这种保守性和特 异性表明它们是具有功能的。但lncRNA的功能相对于microRNA和蛋白质的功能来说更加难以确定，因为目前并不能仅根据序列或者结构来推测它们的 功能。根据它们在基因组上相对于蛋白编码基因的位置， lncRNA可以分为五类：

（1）Antisense lncRNA (反义lncRNA)，

（2）Enhancer lncRNA (增强子lncRNA)，

（3）Large intergenic noncoding RNA (lincRNA)，

（4）Bidirectional lncRNA (双向lncRNA)，

（5）Intronic transcript lncRNA (内含子lncRNA)。

分析流程

生物学功能

lncRNA可通过与DNA/RNA结合或与蛋白结合而行使其功能。一些lncRNA实际上是某些调控RNA（如microRNA或piwi RNA）的前体。与miRNA不同的是，lncRNA没有一种普遍的作用模式，它以许多不同的方式来调控基因表达和蛋白合成。研究发现，一些lncRNA参与了基因调控的基本过程，包括染色质修饰和结构以及直接的转录调控。基因调控可能以顺式（cis）或反式（trans）发生。lncRNA的转录后功能包括调控RNA加工事件，如剪接、编辑、定位、翻译和降解。

对于lncRNA在胚胎发育中的作用，Broad研究院的Mitchell Guttman曾这样描述，维持全能性的蛋白和促进分化的蛋白就像战士。它们各司其职，但需要一些东西来协调他们的行动。lincRNA则被认为是队长，带领不同蛋白，协同作战。

随着研究的深入，参与发育过程的lncRNA也不断被发现。据《Cell》杂志报道，麻省理工学院等机构的研究人员发现了一种新型的长链非编码RNA，称为勇敢的心（Braveheart，简称Bvht），它在哺乳动物发育过程，心血管发育谱系维持方面发挥了重要作用。而Whitehead研究所的科学家也发现了10个在脂肪细胞发育中扮演重要角色的lncRNA。

lncRNA数据库大全

lncRNA数据库对于lncRNA的研究很关键，因为它有可能揭示一个全新的由RNA介导的遗传信息表达调控网络，从不同于蛋白质编码基因的角度来注释和阐明基因组的结构与功能，并为人类的疾病研究和治疗提供新的思路和方法。同时，新一代测序技术的发展也为鉴定lncRNA的计算机方法提供了强大的支持。（ps：后期我们将选择其中一些数据库进行详细的介绍，请保持关注。）

1. Noncode

NONCODE v4是一个全面的综合注释数据库，数据由二代高通量测序技术产生，涵盖所有类型ncRNAs，（除了rRNAs and tRNAs）。NONCODE的优势之处在于其ncRNA注释，提供编码能力评估，位置信息，表达信息和潜在功能以及共表达等信息。另外它还对先前的基因芯片数据重注释，以获得更多的lncRNA表达信息。

http://www.noncode.org

2. LncRBase

LncRBase是一个基于特征序列（如CGIs和重复序列）来分析IncRNA功能的注释数据库。2015年11月，LncRBase收录了83201个鼠的和133361个人类的ncRNA转录本，分析内容包含“lncRNA-ncRNA互作”或“Alu repeat elements”结果。

http://bicresources.jcbose.ac.in/zhumur/lncrbase/

3. lncRNome

lncRNome是专门收集人类lncRNAs信息的知识数据库，包括疾病、表达、生物功能和表观遗传等相关信息。

http://genome.igib.res.in/lncRNome/

4. NRED

NERD是一个发育和分化相关的基因芯片数据库，包含各种组织特异表达的lncRNA。用户可以在特定的器官，部位和细胞中查询lncRNA的表达情况。

http://nred.matticklab.com/cgi-bin/ncrnadb.pl

5. C-It-Loci

C-It-Loci收录了来自人类、鼠和斑马鱼的组织特异性IncRNA数据库。它考虑了lncRNAs序列的保守性，能使用物种间保守性区域或位点来识别相关lncRNAs。

http://c-itloci.unifrankfurt.de

6. Co-LncRNA

Co-LncRNA提供了lncRNAs共表达、GO注释和KEGG通路的富集分析结果。数据主要来自细胞系和人类样本的RNA-Seq实验数据。

http://www.biobigdata.com/Co-LncRNA/

7. LNCipedia

LNCipedia是一个人类lncRNA转录序列和结构的注释数据库，使用二级结构信息建立了一个标准统一的分类和命名体系。lncRNA信息包含编码能力评估，预测开放阅读框和二级结构等信息。

http://www.lncipedia.org

8. LncRNA2Function

LncRNA2Function是一个lncRNA功能注释的数据库。LncRNA2Function注释了来自GENCODE数据库的lncRNAs，结果包含通路注释和GO注释。

http://mlg.hit.edu.cn/lncrna2function/

9. lncRNABase (starBase) v 2.0

Starbase是一个lncRNA与其他分子相互作用的数据库。主要使用CLIP-seq和CLASH等实验数据来支持mRNAs，miRNAs，RNAs，蛋白质和其他各种类型的ncRNAs之间的相互作用。

http://starbase.sysu.edu.cn/mirLncRNA.php

10. lncRNAdb

LncRNAdb是一个真核生物的lncRNA综合数据库。数据库包括特异的序列结构信息，如转录本、基因组位置、表达、亚细胞定位和保守位点以及相关的功能和疾病。

http://www.lncrnadb.org

11. fRNAdb

fRNAdb结合了SRE和CGI信息以及表观遗传学数据（甲基化、组蛋白修饰），以提高lncRNA的准确性。

http://valadkhanlab.org/database

12. Linc2Go

Linc2Go是一个lncRNA的功能注释数据库，它基于ceRNA假说，即假设lncRNAs与microRNAs相互作用来抑制mRNA的转录，从而预测lncRNA功能。

http://www.bioinfo.tsinghua.edu.cn/liuke/Linc2GO/

13. ChIPBase

在哺乳动物中存在大量高度保守的lncRNA，这些lncRNAs可能具有调控细胞功能的作用。coding/non-coding gene co-expression(CNC)预测是一种基于网络拓扑和特征来预测lncRNAs可能的功能。

ChIPBase使用染色质免疫沉淀结合深度测序(ChIP-seq)数据来连接lncRNAs与表观遗传因子，并且整合了转录因子(TF)-lncRNA、TF-miRNA TF-miRNA-miRNA和TF –ncRNA等调控关系。

ChIPBase结合转录因子结(TFBS)的组织特异表达谱来预测TF与lncRNAs作用关系，来阐释其在转录调控，染色质重塑和组蛋白修饰中的关键作用。

http://deepbase.sysu.edu.cn/chipbase/

14. lncRNASNP

lncRNASNP是一个SNPs对lncRNA以及结合miRNA能力的影响的信息数据库。LncRNASNP提供结合位点，自由能能和互作的结合分值。此外，LncRNASNP提供了单个SNPs对lncRNA的二级结构影响的可视化示意图。

http://bioinfo.life.hust.edu.cn/lncRNASNP/

15. LncRNADisease

LncRNADiseas是收集各种实验验证的与lncRNA相互作用的信息数据库(蛋白质、RNA, microRNA，DNA…)，通过对疾病的聚类和序列的保守性（SNP的分布密度）来预测lncrna与疾病的相关性。

http://www.cuilab.cn/lncrnadisease

16. Lnc2Cancer

Lnc2Cancer是人工收集1500多篇已发表的论文，提取了531个lncRNAs与86种癌症相关的1057个作用关系。数据库包含lncRNA在癌症中的表达水平(上升或下调)。

http://www.biobigdata.com/lnc2cancer/home.jsp

lncRNA相互作用分析

17. ncFANs v2

ncFANs是一个用于注释基因芯片中包含lncRNAs的分析平台，它通过蛋白与lncRNAs共表达(CNC)网络来注释lncRNAs的功能。

http://www.bioinfo.org/ncfans/

18. lncRNAtor

lncRNAtor是一个包含表达谱，ncRNA-蛋白结合和进化分值和编码能力注释的LncRNA序列的数据信息平台。LncRNA-蛋白结合是lncRNAtor一个特有功能。此外，lncRNAtor提供了一个器官、癌症、药物、组织和发育阶段等RNA-Seq数据的整合分组。

http://lncrnator.ewha.ac.kr/index.htm

19. lncPro

lncPro工具是一个为数不多的专门用于预测lncRNAs和蛋白质相互作用的工具。与lncRNAtor通过使用差异表达数据来确定结合作用不同，lncPro是使用机器学习的模型，通过对lncRNA二级结构、氢键倾向和范德瓦尔斯力进行计算，从而对lncRNA-protein配对关系进行预测。

http://www.bioinfo.org/NPInter/lncPro.htm

20. DIANA-LncBase

DIANA-LncBase是一个用于分析lncRNAs在人类和鼠中的生理和病理的影响。通过ORF方法来识别lncRNAs，并且显示lncRNA-miRNA互相作用。最后，使用序列保守性、人类lncRNA和蛋白质转录本对其进行功能注释。

http://diana.imis.athena-innovation.gr/DianaTools/index.php?r=lncBase/index

21. lncRNAMap

lncRNAMap的是一个人类lncRNAs全面整合的数据库。lncRNAMap提供lncRNA沉默干扰后的信息。从公开的siRNA文库或siRNA-target的深度测序数据来预测miRNAs和siRNA的靶lncRNAs。

http://lncrnamap.mbc.nctu.edu.tw/php/

22. TF2LncRNA

TF2LncRNA工具月用于评估TFs与lncRNAs之间的相关性。使用超几何检验对ENCODE数据库中的ChIP-seq数据进行基因本体(GO)或通路富集的统计评估。对于lncRNA-TFs查询，使用Benjamini-Hochberg法对于p值的统计校正。

http://mlg.hit.edu.cn/tf2lncrna/index.jsp

23. TANRIC

lncRNAs作为癌症关键分子的作用不断认识，TANRIC包含大量RNA-Seq数据集，允许通过生物学意义和药物敏感对lncRNAs临床研究进行探索。使用20种癌症的表达谱包含TCGA和和其他独立的数据集（共计8000多个样本），TANRIC包含lncRNA的生物分子及临床信息之间的关联分析并且支持可视化，例如，热图和聚类。

http://ibl.mdanderson.org/tanric/_design/basic/index.html

24. LongTarget

LongTarget是一个来预测lncRNA-DNA结合motifs和结合位点的工具。按照6个Hoogsteen和18个反向Hoogsteen规律来分析lncRNA和DNA序结结合并预测TFO和TSS。

http://lncrna.smu.edu.cn

lncRNA研究

1.最新研究

（1）Enhancer-associated long non-coding RNA LEENE regulates endothelial nitric oxide synthase and endothelial function

https://www.nature.com/articles/s41467-017-02113-y

eNOS expression is dynamically regulated both transcriptionally and post-transcriptionally by various stimuli. Here the authors identify an enhancer-associated lncRNA (LEENE) that is co-regulated with, and enhances eNOS expression.

Yifei Miao, Nassim E. Ajami […] Zhen Chen

18 January 2018

Nature Communications 9, 292

（2）TPGLDA: Novel prediction of associations between lncRNAs and diseases via lncRNA-disease-gene tripartite graph

https://www.nature.com/articles/s41598-018-19357-3

Liang Ding, Minghui Wang […] Ao Li

18 January 2018

Scientific Reports 8, 1065

（3）The lncRNA GATA6-AS epigenetically regulates endothelial gene expression via interaction with LOXL2

https://www.nature.com/articles/s41467-017-02431-1

LncRNAs influence endothelial cell function via a number of mechanisms. Here the authors show that the lncRNA GATA6-AS regulates endothelial gene expression through interaction with the nuclear deaminase LOXL2, with functional consequences on endothelial-mesenchymal transition and angiogenesis.

Philipp Neumann, Nicolas Jaé […] Stefanie Dimmeler

16 January 2018

Nature Communications 9, 237

（4）Allele-specific repression of Sox2 through the long non-coding RNA Sox2ot

https://www.nature.com/articles/s41598-017-18649-4

Tobias C. Messemaker, Selina M. van Leeuwen […] Harald M. M. Mikkers

10 January 2018

Scientific Reports 8, 386

（5）Silencing of the lncRNA Zeb2-NAT facilitates reprogramming of aged fibroblasts and safeguards stem cell pluripotency

https://www.nature.com/articles/s41467-017-01921-6

The efficiency of somatic cell reprogramming is lowered by ageing. Here the authors show that the transcription factor Zeb2 and its long non-coding RNA Zeb2-NAT are expressed at high levels in older fibroblasts and their inhibition increases reprogramming efficiency.

Bruno Bernardes de Jesus, Sérgio Pires Marinho […] Maria Carmo-Fonseca

08 January 2018

Nature Communications 9, 94

（6）RNA-DamID reveals cell-type-specific binding of roX RNAs at chromatin-entry sites

https://www.nature.com/articles/s41594-017-0006-4

RNA-DamID, a novel approach to detect lncRNA–genome interactions in vivo with high sensitivity and accuracy, demonstrates that the initial targeting of lncRNAs in the Drosophila dosage-compensation complex is cell-type specific.

Seth W. Cheetham & Andrea H. Brand

18 December 2017

Nature Structural & Molecular Biology 25, 109–114

2.疾病相关

（1）与癌症相关

LncRNAs	疾病类型	参考文献
BC1	多种癌组织中均发生上调	Chen et al. 1997;lacoangeli et al. 2004
BCMS	B细胞癌	Wolf et al. 2001
DD3	前列腺癌	Bussemakers et al. 1999
NC612	前列腺癌	A.P.Silva et al.2003
PCGEM1	前列腺癌	Srikantan et al. 2000
H19	肝癌和乳腺癌	Looijenga et al. 1997;Lottin et al. 2002
MALAT-1	非小细胞肺癌、肝癌等	Ji et al. 2003;Lin et al. 2006;Yamada et al. 2006
HIS-1	骨髓性白血病	Askew et al. 1994
HOST2	卵巢癌	Rangel wt al. 2003
OCC1	结肠癌	Pibouin et al. 2003
SRA	乳腺癌	Lanz et al. 1999

（2）与神经系统疾病相关

LncRNAs	疾病类型	参考文献
BC200	阿兹海默症	Lukiw et al. 199
DISC2	精神分裂症	Millar et al. 2000,2004;Blackwood et al. 2001
PSZA11q14	精神分裂症	Polesskava et al. 2003
IPW	Prader-Willi综合症	Wevrick et al. 1994
ZNF127AS	Prader-Willi综合症	Jong et al. 1999
RAY1/ST7	自闭症	Vincent et al. 2002

（3）其他类型疾病

LncRNAs	疾病类型	参考文献
22k48	DiGeorge综合症	Pizzuti et al. 1999
DGCR5	DiGeorge综合症	Sutherland et al. 1996
COPG2IT1	Russell-Silver综合症	Yamasaki et al. 2000
MESTIT1	Russell-Silver综合症	T.Li et al. 2002;Nakabayashi et al. 2002;Sonkoly et al.2005
H19	Beckwith-Wiedemann综合症	Soaraao et al. 2004
LIT1	Beckwith-Wiedemann综合症	Niemitz et al. 2004

参考内容

1.誉衡基因, 生命中的lncRNA

2.MedSci, 带你全面认识长链非编码RNA

3.弗雷赛斯, 最全长链非编码RNA数据库介绍（全）

4.Johnny T. Y. Kung, David Colognori and Jeannie T. Lee. Long Noncoding RNAs: Past, Present, and Future. GENETICS 2013, 193(3):651-669.  

5.https://www.nature.com/subjects/long-non-coding-rnas

6.Exiqon-What are lncRNAs?

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