象治疗感冒一样治愈癌症？全新医学大时代悄然而至
2018年10月5日，星期五
陌上美国
1927年9月一个平常的工作日，英国圣马丁医院的细菌学教授亚历山大弗莱明站在自己的实验室里，心情有点沮丧。
在一个月之前，他把自己无数心血凝聚而成的实验材料：大量培养细菌的玻璃平皿，堆在实验室，高高兴兴和家人度假去了。如今回来一看，很多平皿由于搁置太久，里面已经长满了黑色的霉菌，俗话说就是长毛儿了。
这个疏忽几乎毁掉了弗莱明度假归来的好心情，但是他拿起玻璃平皿在灯光下仔细观察，却发现了一个有趣的现象。原本均匀生长在平皿上的细菌涂层，在黑色霉菌的周围，却形成了明显的断带。很明显，霉菌可能分泌了一些什么东西，杀死了附近的细菌。
弗莱明和他的培养皿
此时的弗莱明完全没有想到，他的“疏忽懒惰”，却开启了一个医学革命的大时代。
黑色霉菌分泌的神秘物质，后来被弗莱明和他的同行们鉴定提纯并大规模生产，被命名为盘尼西林，是世界上第一个抗生素。它在受病菌感染的人体中的杀菌能力，完全不亚于在发霉培养皿中形成的细菌断带。从此，急性细菌感染，肺结核这样的不治之症就被人类征服了。
福兮祸兮，抗生素的成功，也给新药研发套上了一个定势思维的紧箍咒。从此以后，人们看待每一种疾病，都必定要找出罪魁祸首，比如细菌病毒寄生虫，并发明神药去定点攻击他们。成功的例子有，弗莱明的抗生素，何大一发明的抑制艾滋病毒的鸡尾酒疗法，中华女杰屠呦呦发现杀死疟原虫的青蒿素。
漫画 发现青蒿素的屠呦呦
这样的思路，固然是战果累累，但是在肿瘤这个狡猾多端的敌人面前，却仿佛是望洋兴叹。治疗肿瘤的传统手段，是手术切除，但是架不住癌细胞到处乱窜，还要辅以副作用极大的放疗化疗。放射线和化疗药物，固然能杀死癌细胞，但同时也对正常机体损伤极大。
魔高一尺，道高一丈，科学家又发明了所谓癌症靶定性药物，设计的神药专门对付疯狂特异的癌细胞，而对正常组织伤害不大。但是，这种一度给人们以极大希望的疗法，也走到了尽头。
举个例子，设想人类细胞的某种“基因”出现了疯狂状态而致癌。靶定药物固然可以定向击中这种变异基因，从而杀死大部分癌细胞。而幸存下来的肿瘤细胞，具有极强的适应性和变异能力，可以在短时间内随机地在大量基因上产生突变。
肿瘤病灶本就是一个适者生存的自由竞争的环境，哪个细胞获得了超强的基因突变，它就会大量繁殖，把长得不快的邻居们饿死挤死。而人类设计定向新药得能力和速度，和癌细胞基因突变的速度，根本不在一个数量级上。就算是找到一个神药，也只能是帮助一种本来弱势的癌细胞干掉强势竞争者，等到这种弱势癌细胞做大，这个新药已然失效了。
如下图所示，左边是吃药前，大片阴影显示肿瘤扩散；中间是吃药后癌症消退，医患激动；右边这张照片是最让人心碎的，残余癌细胞养成抗性，再度卷土重来，照片的主人在一个月后过世。
希望在哪里？
答案其实在两百多年前就有了。一七九六年五月十四日，英国一个叫琴纳的乡村医生，把一个挤奶女孩手上的一些牛痘脓涂在一个八岁男孩的手臂上，于是他得了牛痘，一种和天花很类似，而症状轻微得多得皮肤腐烂疮，但是这个男孩也从此获得了对致命天花的终身免疫力，这是人类历史上第一次成功的疫苗接种。
如今，天花在世界范围内已得到了根除。耐人寻味的是，人类从未象发明抗生素对付细菌一样，研制出什么特效的杀天花神药。牛痘疫苗的神奇，在于它酝酿调配了人类自身的免疫系统，让这套蓄势待发的自体防御系统，对入侵的天花病毒风扫残云。
我在题目中把癌症和感冒联系在了一起，也许有人会说我语不惊人死不休，故意的。其实，从某种角度上，肿瘤的扩散和细菌或病毒感染造成的感冒，还真有类似之处。比如，传染性疾病是病原入侵体内，大量复制扩散并造成机体生病；而肿瘤，是自体细胞在病变之后，不可抑制地疯长并四处流窜，形成病灶入侵关键器官，造成死亡。
但是，得了感冒，美国医生往往并不建议病人立即吃药打吊瓶，而是注意喝水、卧床休息躺两天，很可能就自愈了。这是因为自体的免疫系统正在发挥作用，识别并杀死了病原。类似的，由自身细胞突变而成的癌细胞，已经和正常细胞判若两胞，比如，有研究表明，癌细胞呼吸和消耗养分的速率比正常组织高30%。
可是，人体原本强大的免疫系统，对癌细胞这样面目全非的自体“叛徒”，却置若罔闻无动于衷，听任他们横冲直撞，为什么？
前两天揭晓的诺贝尔医学奖得主，美国科学家艾莉森和日本的本庶佑，就是因为发现了肿瘤逃避自体免疫系统攻击之谜，而荣获2018的这项殊荣。
根据他们的发现，癌细胞和免疫细胞原本是冤家，但是肿瘤狡猾狡猾的，它的表面进化出一种分子，能和本来杀气腾腾的免疫细胞有一种特殊的交流，就好像肿瘤细胞能贿赂免疫系统一样，说：您高抬贵手。免疫细胞点头道：行，你过去吧。
根据这个发现，制药学家研制了一种功能精细的分子，能够准确切断癌细胞和病人自体免疫系统之间的悄悄话，于是，免疫系统重新变得“铁面无私”，杀肿瘤细胞就像是剿灭感冒病毒一样，干掉入侵者于无形。
美国前总统卡特，已经90多岁高龄，几年前确诊癌症，病灶已然扩散到大脑和肝脏。卡特自知来日无多，发表了告别演说，回顾一生，问心无愧。同时，死马当活马医他还使用了美国制药巨头默克生产的吉舒达（keytruda），就是根据今年诺奖发现研制的免疫抗肿瘤新药。结果，几个疗程下来，癌细胞死光光（不排除以后复发的可能），看来卡特告别演说写早了。
卡特（右一）
传统的研发抗癌药的方式，就好像针对敌方发射的导弹，使用拦截导弹为反制。敌人发射100发，你就是技术逆天，拦截了99，漏网的那一个也会造成重大上伤亡。
而肿瘤免疫治疗，是一种全新的思维，不拘泥于敌人主动发射了什么导弹，而是采用釜底抽薪的手段。直捣黄龙，全歼敌人，一下子把你的基地彻底摧毁，你就是有核导弹，也发射不出来。同时，这也是向传统的回归，因为，早在200年前，琴那把牛痘脓液接种在健康小男孩手臂上的时候，人类的智慧就已经开始认识到了自身抗病免疫体系的潜力。
但是这样革命性的疗法，也有绕不过去的难度。就拿阻断癌细胞和自身免疫系统对话的药物来说，他们通常是结构极其复杂的蛋白质分子，若要人工设计这样精准命中目标的产品，还不把药工们给累死？
不怕，因为我们还有今年的诺贝尔化学奖。三位获奖者都是蛋白质大师，他们分别是弗朗西丝·阿诺德，乔治·史密斯和格雷戈里·温特。
弗朗西丝·阿诺德是一位女杰，她因为发明蛋白质定点突变技术分得了一半奖金。她还是一位经历传奇的奇女子（请参看今日第二篇推文）。
后两位老少爷们，平分了另一半的奖金，虽然比女士穷，但是他俩的联合贡献，却是须眉丝毫不让巾帼。因为，史密斯和温特发明的所谓“噬菌体展示”技术，恰恰能在免疫抗癌药物研发中，起到关键作用。
噬菌体，是一种专“吃”细菌的病毒。它仿佛麻雀虽小五脏俱全，有一层坚硬的蛋白质外壳，内包DNA遗传物质。史密斯和温特发现，他们可以通过遗传工程技术，把上百万种随机组合的外来蛋白片段插入噬菌体外壳，让他们“展示”在各种人工筛选条件之下。
如此，能够阻断肿瘤和免疫细胞沟通的神奇片断，也许仅仅就是这百万分之一，但就是靠这强大的“展示”加“筛选”，它就会象金子一样，从土石中脱颖而出熠熠生辉。
200多年前，琴那通过接种牛痘激活人体免疫系统，吹响了人类战胜传染性疾病的号角；快100年前, 弗莱明发现的抗生素，让历史上人类头号杀手细菌性传染病，从此俯首称臣；今天，2018年度的诺贝尔医学奖阐明了免疫抑制肿瘤的机理，2018的诺贝尔化学奖为应用这种机理的药物开发提供了强大平台。
也许，就象疫苗和抗生素一样，一个治愈肿瘤的医学大时代正在缓缓拉开帷幕，我们都是幸运的见证者。