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这是在新冠疫情的相当早期的病例：华中科技大学红凌教授在去年1月25日发觉不适，于2月4日从武昌送汉口的协和医院，住院四天后突然去世。根据他太太写的回忆文章，他在死前的几小时还与太太微信联系，死亡对他来说是件非常突然的事，我当时就认为可能是心脏或血栓的问题。红凌是通过竞争激烈的CUSBEA（中美生化与分子生物学项目）抵达美国留学的，他为武大毕业生，武大当年以考CUSBEA闻名。他在亚利桑那大学获得博士，又在伯克利加大完成博士后训练后海归华中科大，为几位在新冠疫情中去世的华中科大的教授之一。新冠与血栓的联系是德国或欧洲科学家最早观察到的，然后被美国科学家重复。现在甚至认为作为综合症的新冠是可以导致内皮损伤的血管病变，很大的原因是因为ACE2受体在不同内皮广泛和高浓度地表达。美国堪萨斯大学病理系主任和同济校友郑兴龙教授是凝血领域的权威，他和Evan Sadler在圣路易斯华大克隆了ADAMTS13。这是郑兴龙教授在我朋友圈的留言：“In severe COVID-19 patients with low ADAMTS13, the rates of mortality and renal failure are high. COVID-19 associated thrombosis has a feature of TMA, HIT, and APS, as well as DIC, all together.”现在报道的新冠疫苗诱导的血栓主要在腺病毒疫苗，强生和牛津疫苗都有发生。强生疫苗使用的是可以感染人的Ad26亚型腺病毒载体，而牛津疫苗则是应用的猩猩腺病毒。强生疫苗使用的是可以感染人的Ad26亚型腺病毒载体，而牛津疫苗则是应用的猩猩腺病毒。虽然这些疫苗诱导的血栓比较少见，但是一旦发生后果却很严重。因为德国学者在《新英格兰医学杂志》报道了使用牛津疫苗后的11例脑部、内脏静脉和肺部血栓的病例，其中导致6例死亡，5例出现弥漫性血管内凝血(DIC)。腺病毒诱导血栓形成的几率有多大？现在还没有定论。挪威在13万接种牛津疫苗的人群中发现了5例，几率是1/26,000。CDC早期的资料显示，在八百万接种了强生疫苗的人群中发生了15例，几率为1/533,333。当然这存在漏报的可能，所以实际风险应该比这高些。现在给疫苗导致的血栓取了新的医学术语：疫苗诱导的免疫血栓性血小板减少(Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia, VITT)。VITT可以表现为中度和重度的血栓，发生在常见的肺部或大腿的深层静脉，也可以发生在其他罕见的部位。VITT与抗凝药肝素诱导的血小板减少症(HIT)非常相似，它们的区别是VITT没有肝素接触史。那么它们的共同机制是什么呢？它们都产生了抗血小板因子4(PF4)的抗体，PF4是一种存在于血小板滤泡中的炎性细胞因子(PF4/CXCL4)。HIT是因为抗PF4抗体诱导的，而机体之所以产生这种抗体是因为肝素与PF4结合后使PF4的结构发生了变化，曝露出刺激产生抗体的抗原决定簇。抗体与PF4/肝素形成的免疫复合物与血小板的FcγRIIa受体结合，从而导致血小板活化和释放一系列的凝血因子。关于腺病毒疫苗诱发血栓和血小板减少的原理仍然不清楚，病人没有肝素的接触史，这与肝素相关的自身免疫血小板减少不同。可能是腺病毒疫苗成份里拥有与PF4同源的成份，正常的人拥有封闭这些抗体的能力，血栓形成的人则没有。为了进一步揭示VITT的机理，加拿大McMaster大学的Nature文章分析了五位VITT病人（都是打了牛津疫苗的），十位HIT和十位健康人。考虑到VITT在没有肝素接触史的情况下，也能通过抗PF4抗体使血小板活化，这样他们推测抗PF4抗体与PF4分子上的结合位点应该就是肝素结合处。他们通过人工突变实验系列突变了PF4分子，这不是高技术，但是需要很多的工作，因为肝素与PF4的结合位点是已经知道的。他们终于发现PF4与抗体的结合位点与肝素/PF4的结合位点相同, 八个氨基酸担任了如此的重任。为了寻找CD46与补体片段的结合位点，阿肯森实验室在90年代将这个45-60 KDa膜蛋白的几乎每个氨基酸都突变过。这为后续的结构生物学铺了路，荷兰结构生物学家在国际会议上对我说，现在世上不会再有这么纯粹的科学家了，超大的工作量只发表一篇JBC论文。关于VITT的机理，加拿大科学家认为可能也存在其他的血清成份，它们被疫苗激活后导致了血小板的减少。这里需要提及的是另一种血小板减少症-HUS(Hemolytic uremic syndrome)，就是因为补体活化的调节失衡造成的。我们知道，静脉注射免疫球蛋白(IVIG)能够有效地治疗HIT。IgG抗体与肝素/PF4免疫复合物需要与血小板表面的Fc受体结合，从而使血小板活化和消耗，IVIG进去后起到封闭Fc受体的作用，这样就救了血小板的命。加拿大科学家也在Nature文章中发现，封闭FcγRIIa受体的单克隆抗体能够完全抑制VITT和HIT样品里的血小板活化，再次证明是免疫复合物活化了Fc受体。虽然腺病毒疫苗拥有如此糟糕的副作用，临床处理这么有效还是令人欣慰的，必须强调早期诊断的重要性。我们还要考虑血栓案例毕竟很少。作者吴晓波，请只有留学咨询需求的才联系作者，方式：电子邮箱：wu_xiaobo@hotmail.com微信：XiaoboWu554
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