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mRNA疫苗刺激的免疫反应是否太强烈了?

雅美之途 陌上美国 2021-05-16

陌上美国作者为华盛顿大学医学院教授。
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最近家里有人注射Moderna疫苗,在第二针后发烧达华氏100度,寒颤,并发全身关节疼痛,以及肌肉痛加上乏力,这些症状持续了几天的时间。我们都怀疑他是否以前感染过新冠病毒,不然很难解释身体痛苦到半夜醒来的程度。


还有学生这样告诉我:”吴老师不好意思我今天不能做阅读了。我昨天打了辉瑞第二针后就一直在发烧,没想到第二针的副作用这么厉害”,这可是位准备大学申请的高中生,疫苗反应严重到必须向我这位不太逼迫学生的老师请假的程度。最后,朋友给我看打了mRNA疫苗后胳膀上起疹子甚至水疱的照片,均为明显的皮肤过敏反应。

我们通常看到的疫苗注射导致的发烧与寒颤都会在三天内消失,所以大部分都是我们的innate immunity(原始免疫)在起作用,因为产生抗体的adaptive immunity (获得性免疫)需要更长的时间,我们的innate免疫在发觉了与机体不同的物质后迅速行动起来了。

补体可以在几分钟内将万份的攻膜单位倾泄在病原微生物的膜上,病原体会在短时间内破膜而死,然后被巨噬细胞消除。

但是第二针疫苗明显比第一针的副作用要强,所以抗体多少在里面也起到了些作用。

周末圣路易斯大学感染专科王瑾医师在演讲中引用CDC的数据显示,高达四分之一的人在接种辉瑞疫苗第二针后会发烧和寒颤,Moderna疫苗应该会更高



失控的免疫反应是所有自身免疫性疾病的基础,所以我是反对无休止地打疫苗的。这mRNA疫苗的工艺确实有待改进和更新,我更为担心的是mRNA疫苗是否过强地刺激了我们的免疫系统?

在回答这个问题之前,我们需要弄懂疫苗是如何刺激机体产生免疫反应的。我为此特地找来自己亲手做的JI封面,很多年前做的文章的一个图,曾经被美国免疫学家协会的官方杂志Journal of Immunology选作封面。不像现在封面只用一期,当时该封面用了六个月。



这染色和照像完全出自我的双手,从免疫动物、切片、染色到拍照全部是我完成的。当时制作图需要将照片送到专门部门去手工剪接,远不是现在依靠的发达软件。所以我可以自豪地说,除了能用手指头写博文,我的双手还是做出过一流科学杂志的封面的,虽然动手能力比太太差很远,她拥有从上海交大毕业的工科生老爸的遗传。

我以前在朋友圈问过科学家们图中那染成紫色的东西是什么?美国PhD毕业的免疫学家答曰GC。完全正确,就是PNA染色阳性的germinal centers(生发中心)。

机体产生高效抗体就是通过生发中心的选择机制完成的,在生发中心发生了两个关键性的决定:对增强抗体的亲和力至关重要的体细胞免疫球蛋白的基因突变;以及抗体重链的置换,让抗体从低亲和力的IgM变成了优质的高亲和力的IgG

也就是说,我们的免疫防御武器是在生发中心精税化的。

新冠病毒的科普功能强大,现在武汉汉口的汉正街卖小商品的老太婆,恐怕都知道IgM。我以前总是说,看MIT和耶鲁的知名程度,不能问中科院上海分院的博士生,需要问上海菜市场卖菜的郊区农民,他们会说:“MIT我不知道,耶鲁好像是所美国大学”。

存在于所有淋巴组织的生发中心分为明区和暗区,暗区因为含有增殖的B细胞(centroblast)所以致密很多,成熟后会去相对疏散的明区接受滤泡T细胞和FDC的再教育。

B细胞在明区和暗区还可以自由游走,通过变换CXC趋化因子的不同受体。这些都很有意思,只是机理不明。

那紫色染色的是明区里FDC(滤泡树突状细胞)上的补体受体CR1(CD35)或者生发中心B细胞的CR1 (CD35)与CR2(CD21)。

阿肯森教授因为参与克隆CR1这个重要的受体,使他在免疫学史上都拥有地位。

滤泡树突状细胞上的补体受体CR1的功能是,抓住以免疫复合物形式存在的抗原,让抗原在细胞表面存在很长的时间,从而不断地教育B细胞。B细胞上的CD21则能通过与补体裂解产物C3d结合,使B细胞活化的阈值下降, 所以补体又被称为自然佐剂

这个现象是游走美国霍普金斯、英国剑桥和美国冷港泉的Douglas Fearon发现的,当年我们使用他的Science文章做Journal Club。所以当我们踢除CD21/CD35基因后,小鼠面对抗原刺激时的生发中心和抗体反应都出现了障碍,可见图的右侧,那紫色部分明显缩小了。

从这里大家可以看出,我是相当够格评论疫苗的,亲手做过奠定抗体反应的生发中心,当年也做厌了的测定抗体亲和成熟的ELISA。

亲和成熟(Affinity Maturation)在某种程度上是现代免疫学的开端或里程碑式的发现,这是华大前教授Herman Eisen应用半抗原-载体系统发现的,为在St. Louis完成的经典工作,这个系统现在仍然是研究T细胞依赖性B细胞反应的常用实验手段。

Herman Eisen是位太nice的人,当年受歧视的犹太人,他稍微张扬点都应该与Tonagawa分享诺贝尔奖。我们仍然留不住Herman, 他在华大担任过微生物学系主任,然后被MIT挖走。MIT免疫学的发源就是靠的他,他在那里耕耘了40多年。

我以前提过华大年轻教授Ali Ellebedy(简称阿里教授),他最近在疫苗的人体免疫应答方面做出了重要的工作。他是位埃及人,在美国St. Jude研究儿童医院获得PhD,Emory大学的人类疫苗大佬手下做的博士后,华大识人才雇了他。

这已经被证明是个非常成功的雇人决定,他的研究组已经有一篇关于流感病毒疫苗的论文在Nature发表,去年迎战疫情迅速转向研究新冠疫苗的人体免疫反应。

阿里教授虽然是PhD(不是MD),但是他一来就与华大外科等临床科室展开合作,这需要相当的交际技巧。他们除了检测血浆中的疫苗抗体反应外,还能从疫苗注射处的回流淋巴结,也就是我们人体腋下离疫苗注射处最近的结巴结,通过超声影像看到生发中心的动态变化。也可以通过淋巴结的生物活检,取出淋巴细胞,在流式仪上以CD38/Bcl6双染色识别生发中心的B细胞,还可以分析抗体基因的重排。

他们因为是研究现时观察到人体对疫苗的直接免疫反应,所以特别令人感兴趣。他们比较了两种疫苗:灭活疫苗(流感疫苗)和mRNA疫苗(辉瑞疫苗),这两个方向的文章不是Nature就是Immunity,届时大家可以对照看。

一句话可以总结:mRNA疫苗是革命性技术,如果有能力或可能,人们将不会再动手做灭活疫苗了,除非没有办法,灭活疫苗将会被淘汰

现场通过影像看,阿里教授观察的生发中心是一个个不规则的黑洞,而辉瑞疫苗刺激产生的这些生发中心几乎是流感灭活疫苗的几倍大,这个也定量反应在生发中心的B细胞数量上(CD38/Bcl6双阳性)。

你必须看了阿里教授的图才能体会那种震撼效果,以至于我对生发中心的动态变化感兴趣或担心,便这样问了他:“What was the molecular mechanism that controls the dynamic of germinal center reaction? For example,  those constant cycles with different antigen stimulations?”,可惜那时主持人没有选择我的问题。

为什么mRNA制备的蛋白这么能刺激机体的免疫系统?Kati Kariko和Drew Weissman当年想到的很有创意,远不是一个普通的体外转录实验加了些修饰的核苷酸那么简单。

面对这个问题,我觉得是构象好、无免疫排斥和高效表达的蛋白。年轻的病毒学家还告诉我,与他们在5‘端加帽子有关,这个加帽与机体合成高活性和低免疫性的蛋白相关,因为加帽可以防止核酸外切酶去降解mRNA,使mRNA更稳定,也向mRNA加入了甲基化的核苷酸。

这个加帽技术以美国圣地亚哥的TriLink公司的CleanCap为全球最佳,其他公司的加帽过程不是效率低就是酶的耗量太大,这酶应该是负责核苷酸的甲基转移的。这或许是mRNA疫苗技术的关键步骤,是否相当于mRNA技术的芯片我们就不得而知了。

拜登宣布美国放弃疫苗知识产权时,难道也需要让TriLink放弃知识产权吗?届时美国还有科学创新的产业吗?考虑到辉瑞总裁的信和德国方面的反对,似乎拜登要求美国放弃疫苗知识产权的计划并不那么容易实施。

我现在觉得即使美国放弃了知识产权,其他国家也造不出mRNA疫苗。辉瑞和Moderna以后能够制造出几十亿剂量的高质量疫苗,以后靠他们就能拯救人类。


招募拥有自身免疫病的病人的广告

第二个问题是,人类在这么短时间穿透进化选择压力如此猛烈地调动免疫系统,这是否会有现在我们不知道的副作用

为此我们专注自身免疫病的科系已经在帖广告,招募拥有自身免疫病的病人,看他们在面对疫苗刺激时疾病是否有加重的倾向。这么大的人体实验正在进行中,肯定会给我们答案的。

我们知道生发中心像弹簧那样,在抗原刺激消失后是会回缩的,但是人体没有见过如此强大的人为的免疫刺激。mRNA疫苗的刺激强度比自然感染还猛烈,它们确实能刺激比恢复期病人高得多的抗体。生发中心复原的程度和动态到底是什么?这是我的问题,以后有机会问问阿里教授。

我到是觉得生发中心也就是一个临时的淋巴细胞的应激工作平台,面对病原体刺激而产生的。如果完成了免疫反应的任务,生发中心会自动消失的,因为淋巴细胞是可以自由地迁移的,但是FDC和基质细胞会长留。

淋巴细胞来时是轰轰烈烈的,它们在绝大多数的情况下走得很干净,不会造成相关的组织或细胞的损伤。淋巴细胞虽然不是轻轻地来,但是真不留恋那生发中心的一片云彩。

现在的结论是灭活疫苗无论是刺激抗体和T细胞都比mRNA疫苗低很多,免疫保护力更是差很远。那是科学的过去时,科学现在发展了,现在进入mRNA治疗与疫苗的时代。如果刺激的生发中心能自动复原,没有后续的自身免疫性疾病发生,mRNA疫苗将会终结公元十世纪在宋朝发明的灭活或减毒疫苗,也该换代了。

最后补充谈点新冠病毒整合到人体的可能,因为我们以前谈过的MIT的论文最近在PNAS发表了。MIT科学家发表新冠病毒核酸在很罕见的情况下可能插入培养的细胞,他们去年12月把预备稿放网上,但是著名杂志都不理他们,现在两位都是美国科学院院士的资深作者把文章放到PNAS上。但是他们不认为这说明mRNA疫苗存在任何整合的可能:“Janesich and Young stress that their results, both original and new, in no way imply that those vaccines integrate their sequences into our DNA.”

也可以参考我以前的博文:MIT著名实验室发现新冠的潜在致癌风险:https://blog.wenxuecity.com/myblog/61002/202012/23423.html。他们不相信mRNA疫苗会整合,所以应该沒有兴趣测打过疫苗的人是否拥有新冠病毒的核酸,不然可以抽我的血做实验。


作者吴晓波为华盛顿大学医学院教授。
如果有美国升学咨询可联系作者,方式:
电子邮箱:wu_xiaobo@hotmail.com
微信:XiaoboWu554






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