mRNA疫苗刺激的免疫反应是否太强烈了？

陌上美国作者为华盛顿大学医学院教授。
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最近家里有人注射Moderna疫苗，在第二针后发烧达华氏100度，寒颤，并发全身关节疼痛，以及肌肉痛加上乏力，这些症状持续了几天的时间。我们都怀疑他是否以前感染过新冠病毒，不然很难解释身体痛苦到半夜醒来的程度。

还有学生这样告诉我：”吴老师不好意思我今天不能做阅读了。我昨天打了辉瑞第二针后就一直在发烧，没想到第二针的副作用这么厉害”，这可是位准备大学申请的高中生，疫苗反应严重到必须向我这位不太逼迫学生的老师请假的程度。最后，朋友给我看打了mRNA疫苗后胳膀上起疹子甚至水疱的照片，均为明显的皮肤过敏反应。

我们通常看到的疫苗注射导致的发烧与寒颤都会在三天内消失，所以大部分都是我们的innate immunity（原始免疫）在起作用，因为产生抗体的adaptive immunity （获得性免疫）需要更长的时间，我们的innate免疫在发觉了与机体不同的物质后迅速行动起来了。

补体可以在几分钟内将万份的攻膜单位倾泄在病原微生物的膜上，病原体会在短时间内破膜而死，然后被巨噬细胞消除。

但是第二针疫苗明显比第一针的副作用要强，所以抗体多少在里面也起到了些作用。

周末圣路易斯大学感染专科王瑾医师在演讲中引用CDC的数据显示，高达四分之一的人在接种辉瑞疫苗第二针后会发烧和寒颤，Moderna疫苗应该会更高。

失控的免疫反应是所有自身免疫性疾病的基础，所以我是反对无休止地打疫苗的。这mRNA疫苗的工艺确实有待改进和更新，我更为担心的是mRNA疫苗是否过强地刺激了我们的免疫系统？

在回答这个问题之前，我们需要弄懂疫苗是如何刺激机体产生免疫反应的。我为此特地找来自己亲手做的JI封面，很多年前做的文章的一个图，曾经被美国免疫学家协会的官方杂志Journal of Immunology选作封面。不像现在封面只用一期，当时该封面用了六个月。

这染色和照像完全出自我的双手，从免疫动物、切片、染色到拍照全部是我完成的。当时制作图需要将照片送到专门部门去手工剪接，远不是现在依靠的发达软件。所以我可以自豪地说，除了能用手指头写博文，我的双手还是做出过一流科学杂志的封面的，虽然动手能力比太太差很远，她拥有从上海交大毕业的工科生老爸的遗传。

我以前在朋友圈问过科学家们图中那染成紫色的东西是什么？美国PhD毕业的免疫学家答曰GC。完全正确，就是PNA染色阳性的germinal centers（生发中心)。

机体产生高效抗体就是通过生发中心的选择机制完成的，在生发中心发生了两个关键性的决定：对增强抗体的亲和力至关重要的体细胞免疫球蛋白的基因突变；以及抗体重链的置换，让抗体从低亲和力的IgM变成了优质的高亲和力的IgG。

也就是说，我们的免疫防御武器是在生发中心精税化的。

新冠病毒的科普功能强大，现在武汉汉口的汉正街卖小商品的老太婆，恐怕都知道IgM。我以前总是说，看MIT和耶鲁的知名程度，不能问中科院上海分院的博士生，需要问上海菜市场卖菜的郊区农民，他们会说：“MIT我不知道，耶鲁好像是所美国大学”。

存在于所有淋巴组织的生发中心分为明区和暗区，暗区因为含有增殖的B细胞（centroblast）所以致密很多，成熟后会去相对疏散的明区接受滤泡T细胞和FDC的再教育。

B细胞在明区和暗区还可以自由游走，通过变换CXC趋化因子的不同受体。这些都很有意思，只是机理不明。

那紫色染色的是明区里FDC（滤泡树突状细胞）上的补体受体CR1（CD35)或者生发中心B细胞的CR1 (CD35)与CR2（CD21)。

阿肯森教授因为参与克隆CR1这个重要的受体，使他在免疫学史上都拥有地位。

滤泡树突状细胞上的补体受体CR1的功能是，抓住以免疫复合物形式存在的抗原，让抗原在细胞表面存在很长的时间，从而不断地教育B细胞。B细胞上的CD21则能通过与补体裂解产物C3d结合，使B细胞活化的阈值下降, 所以补体又被称为自然佐剂。

这个现象是游走美国霍普金斯、英国剑桥和美国冷港泉的Douglas Fearon发现的，当年我们使用他的Science文章做Journal Club。所以当我们踢除CD21/CD35基因后，小鼠面对抗原刺激时的生发中心和抗体反应都出现了障碍，可见图的右侧，那紫色部分明显缩小了。

从这里大家可以看出，我是相当够格评论疫苗的，亲手做过奠定抗体反应的生发中心，当年也做厌了的测定抗体亲和成熟的ELISA。

亲和成熟（Affinity Maturation）在某种程度上是现代免疫学的开端或里程碑式的发现，这是华大前教授Herman Eisen应用半抗原-载体系统发现的，为在St. Louis完成的经典工作，这个系统现在仍然是研究T细胞依赖性B细胞反应的常用实验手段。

Herman Eisen是位太nice的人，当年受歧视的犹太人，他稍微张扬点都应该与Tonagawa分享诺贝尔奖。我们仍然留不住Herman, 他在华大担任过微生物学系主任，然后被MIT挖走。MIT免疫学的发源就是靠的他，他在那里耕耘了40多年。

我以前提过华大年轻教授Ali Ellebedy（简称阿里教授)，他最近在疫苗的人体免疫应答方面做出了重要的工作。他是位埃及人，在美国St. Jude研究儿童医院获得PhD，Emory大学的人类疫苗大佬手下做的博士后，华大识人才雇了他。

这已经被证明是个非常成功的雇人决定，他的研究组已经有一篇关于流感病毒疫苗的论文在Nature发表，去年迎战疫情迅速转向研究新冠疫苗的人体免疫反应。

阿里教授虽然是PhD（不是MD），但是他一来就与华大外科等临床科室展开合作，这需要相当的交际技巧。他们除了检测血浆中的疫苗抗体反应外，还能从疫苗注射处的回流淋巴结，也就是我们人体腋下离疫苗注射处最近的结巴结，通过超声影像看到生发中心的动态变化。也可以通过淋巴结的生物活检，取出淋巴细胞，在流式仪上以CD38/Bcl6双染色识别生发中心的B细胞，还可以分析抗体基因的重排。

他们因为是研究现时观察到人体对疫苗的直接免疫反应，所以特别令人感兴趣。他们比较了两种疫苗：灭活疫苗（流感疫苗）和mRNA疫苗（辉瑞疫苗），这两个方向的文章不是Nature就是Immunity，届时大家可以对照看。

一句话可以总结：mRNA疫苗是革命性技术，如果有能力或可能，人们将不会再动手做灭活疫苗了，除非没有办法，灭活疫苗将会被淘汰。

现场通过影像看，阿里教授观察的生发中心是一个个不规则的黑洞，而辉瑞疫苗刺激产生的这些生发中心几乎是流感灭活疫苗的几倍大，这个也定量反应在生发中心的B细胞数量上（CD38/Bcl6双阳性）。

你必须看了阿里教授的图才能体会那种震撼效果，以至于我对生发中心的动态变化感兴趣或担心，便这样问了他：“What was the molecular mechanism that controls the dynamic of germinal center reaction? For example,  those constant cycles with different antigen stimulations?”，可惜那时主持人没有选择我的问题。

为什么mRNA制备的蛋白这么能刺激机体的免疫系统？Kati Kariko和Drew Weissman当年想到的很有创意，远不是一个普通的体外转录实验加了些修饰的核苷酸那么简单。

面对这个问题，我觉得是构象好、无免疫排斥和高效表达的蛋白。年轻的病毒学家还告诉我，与他们在5‘端加帽子有关，这个加帽与机体合成高活性和低免疫性的蛋白相关，因为加帽可以防止核酸外切酶去降解mRNA，使mRNA更稳定，也向mRNA加入了甲基化的核苷酸。

这个加帽技术以美国圣地亚哥的TriLink公司的CleanCap为全球最佳，其他公司的加帽过程不是效率低就是酶的耗量太大，这酶应该是负责核苷酸的甲基转移的。这或许是mRNA疫苗技术的关键步骤，是否相当于mRNA技术的芯片我们就不得而知了。

拜登宣布美国放弃疫苗知识产权时，难道也需要让TriLink放弃知识产权吗？届时美国还有科学创新的产业吗？考虑到辉瑞总裁的信和德国方面的反对，似乎拜登要求美国放弃疫苗知识产权的计划并不那么容易实施。

我现在觉得即使美国放弃了知识产权，其他国家也造不出mRNA疫苗。辉瑞和Moderna以后能够制造出几十亿剂量的高质量疫苗，以后靠他们就能拯救人类。

招募拥有自身免疫病的病人的广告

第二个问题是，人类在这么短时间穿透进化选择压力如此猛烈地调动免疫系统，这是否会有现在我们不知道的副作用？

为此我们专注自身免疫病的科系已经在帖广告，招募拥有自身免疫病的病人，看他们在面对疫苗刺激时疾病是否有加重的倾向。这么大的人体实验正在进行中，肯定会给我们答案的。

我们知道生发中心像弹簧那样，在抗原刺激消失后是会回缩的，但是人体没有见过如此强大的人为的免疫刺激。mRNA疫苗的刺激强度比自然感染还猛烈，它们确实能刺激比恢复期病人高得多的抗体。生发中心复原的程度和动态到底是什么？这是我的问题，以后有机会问问阿里教授。

我到是觉得生发中心也就是一个临时的淋巴细胞的应激工作平台，面对病原体刺激而产生的。如果完成了免疫反应的任务，生发中心会自动消失的，因为淋巴细胞是可以自由地迁移的，但是FDC和基质细胞会长留。

淋巴细胞来时是轰轰烈烈的，它们在绝大多数的情况下走得很干净，不会造成相关的组织或细胞的损伤。淋巴细胞虽然不是轻轻地来，但是真不留恋那生发中心的一片云彩。

现在的结论是灭活疫苗无论是刺激抗体和T细胞都比mRNA疫苗低很多，免疫保护力更是差很远。那是科学的过去时，科学现在发展了，现在进入mRNA治疗与疫苗的时代。如果刺激的生发中心能自动复原，没有后续的自身免疫性疾病发生，mRNA疫苗将会终结公元十世纪在宋朝发明的灭活或减毒疫苗，也该换代了。

最后补充谈点新冠病毒整合到人体的可能，因为我们以前谈过的MIT的论文最近在PNAS发表了。MIT科学家发表新冠病毒核酸在很罕见的情况下可能插入培养的细胞，他们去年12月把预备稿放网上，但是著名杂志都不理他们，现在两位都是美国科学院院士的资深作者把文章放到PNAS上。但是他们不认为这说明mRNA疫苗存在任何整合的可能：“Janesich and Young stress that their results, both original and new, in no way imply that those vaccines integrate their sequences into our DNA.”

也可以参考我以前的博文：MIT著名实验室发现新冠的潜在致癌风险：https://blog.wenxuecity.com/myblog/61002/202012/23423.html。他们不相信mRNA疫苗会整合，所以应该沒有兴趣测打过疫苗的人是否拥有新冠病毒的核酸，不然可以抽我的血做实验。

作者吴晓波为华盛顿大学医学院教授。

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